Плазеп

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ПЛАЗЕП

(PLASEP)

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит клопидогрелю бисульфату эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(PH 113), маннит(Е 421), гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена(LH - 21, LH - 11), кросповидон, полиетиленгликоль 6000, масло гидрогенизированное рицины, опадри розовый 03В84566 (гипромелоза, титану диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТХ В01А С04.

Клинические характеристики.

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения - через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения - через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения), или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь.

Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией пересердь, яки имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Способ применения и дозы.

Взрослые и больные пожилого возраста. Пласеп назначают по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогрелю из АСК свыше четыре недели при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией пересердь клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;
- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку не имеет данных относительно эффективности препарата(см. раздел "Фармакодинамика").

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения).

Побочные реакции

Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в пост маркетинговых исследованиях, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена таким образом: распространены( от ≥1/100 к <1/10), нераспространенные(от ≥1/1000 к <1/100), редко распространенные(от ≥1/10 000 к <1/1000), очень редко распространенные( <1/10 000), частота неизвестна. побочные эффекты могут быть такими:

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко распространены: тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Редко распространены: нейтропения, включая тяжелую нейтропению.

Нераспространены: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Очень редко распространены: сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Психические нарушения

Очень редко распространены: галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы

Очень редко распространены: изменение вкусового восприятия.

Нераспространены: внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение.

Органы зрения

Нераспространены: кровотечение в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Органы слуха и лабиринта

Редко распространены: головокружение.

Сосудистые расстройства

Очень редко распространены: тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Распространены: гематома.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения

Очень редко распространены: кровотечения респираторного пути(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Распространены: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко распространены: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Редко распространены: ретроперитонеальное кровоизлияние.

Нераспространены: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм.

Распространены: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко распространены: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки.

Кожа и подкожная клетчатка

Очень редко распространены: буллезный дерматит(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема), ангионевротический отек, эритематозное высыпание, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная висипка с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS синдром), экзема, плоский лишай.

Нераспространены: высыпание, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура).

Распространены: подкожное кровоизлияние.

Костно-мышечная система, соединительная и костная ткани

Очень редко распространены: костно-мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и сечевидильна система

Очень редко распространены: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Нераспространены: гематурия.

Общее положение и реакции в месте введения

Очень редко распространены: лихорадка.

Распространены: кровотечения в месте инъекции.

Лабораторные исследования

Нераспространены: удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Передозировка

При передозировке клопидогрелю может наблюдаться удлинение времени кровотечения со следующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленной корректировки продленного времени кровотечения действие клопидогрелю может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогрелю в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление груддю.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения Плазепом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Деть. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата(см. раздел "Фармакодинамика").

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических косвенных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не нуждается применения антитромбоцитарных средств, лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию, и потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмофорезу.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелю должно быть прекращено.

Недавно перенесен ишемический инсульт

Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р 450 2 С19(CYP2C19)

Фармакогенетика: по данным литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не изʼясоване. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасупрель), потому что приходили сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинив(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин могут иметь повышенный риск развития тией же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентами с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Плазеп содержит масло гидрогенизированную рицины, которая может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Плазепу с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). Из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение других препаратов.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не изʼясоване. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45%(погрузочная доза) и 40%(пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39%(погрузочная доза) и 21%(пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обоих(обсервацийного и клинического) испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболиту уменьшились на 20%(погрузочная доза) и на 14%(пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие ликарски средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2 блокаторы (за исключением циметидину, который является ингибитором CYP2C19 или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась почти неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Даны, полученные в ходе исследований микросом печенки человека, свидетельствуют, о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома P450 2C9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома P450 2C9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелю, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозамисну терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелю. Клопідогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрель необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вошли во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы представляет от 40% к 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После принятия перорально одноразовой и многократных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизмененного клопидогрелю(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 хв после приема дозы. Абсорбция представляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 %, соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит при участии эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % от всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолове производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредствован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрелю(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляйте 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 является ответственными за большинство алелей, что ослаблюють функцию, у пациентов представителей европеоидной(85%) и монголоидной(99%) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два не функциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китатайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE - A и в одном из когортних исследований(Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особенные категории пациентов

Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю не исследовалась у следующих особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелю на сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина ˗ 5-15 мл на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного принятия 75 мг клопидогрелю на сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). В литературе существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные из безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались под время до клинических исследований на крысах и обезьянах-бабуинах, были изменения со стороны печенки. Они появлялись при введении доз, что почти в 25 разы превышали концентрации, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрелю на сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрелю ни одного влияния на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрелю крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата(возникал гастрит, эрозийное поражение желудка та/або блюет).

При введении клопидогрелю мышам на протяжении 78 недель и крысам на протяжении 104 недель в дозах до 77 мг/кг на сутки(что почти в 25 разы превышает концентрации, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг/на сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Были проведены целый ряд исследований генотоксичности клопидогрелю в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили ни одной генотоксичной действию препарата.

Клопідогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не делал тератогенного действия ни у крыс, ни у кролей. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетични исследования из радиоактивномиченим клопидогрелем доказали, что начальное вещество и ее метаболити проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарату на потомство(незначительное токсичное действие), так и опосредствованного влиянию(в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, гладки из двух сторон.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. В недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. МСН Лабораторіс Пвт. Лтд./MSN Laboratories Private Ltd

Местонахождение. Участок № 42, промышленная зона Анріч, Боларам, район Медак- 502 325, Телангана, Индия/ Plot № 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram, Medak Dist - 502 325, Telangana, India.