Анагрелид Алвоген

Инструкция по применению

Состав

действующее вещество: аnagrelid;

1 капсулу твердая содержит анагрелиду гидрохлориду моногидрату 0,61 мг эквивалентно анагрелиду 0,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза(Е 466), повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая(Е 460), магнию стеарат;

состав капсулы : желатин, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным белым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Анагрелід. Код АТХ L01X X35.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Анагрелід - ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью каких анагрелид предопределяет снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было выявлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, среди каких GATA‑1 и FOG‑1, что играют роль при мегакариоцитопоэзе, этим самым снижая образование тромбоцитов.

Исследование формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей притеснения формирование тромбоцитов, предопределенное анагрелидом, связанное с замедлением дозревание мегакариоцитов, уменьшением их размеру и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийних образцов костного мозга пациентов, которые получали анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелиду как препарату, который снижает уровень тромбоцитов, оценивалась в ходе исследований, к которым было привлечено свыше 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемиею полной ремиссией считалось уменьшение количеству тромбоцитов до ≤600 x 109/л или на ≥50 % от начальных показателей, при этом этот результат хранился в течение свыше 4 недель. Во время исследований период полной ремиссии представлял от 4 до 12 недель. Принимая во внимание клинические преимущества, риск развития тромбогеморагичних косвенных действий не значителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT.

Влияние двух доз анагрелиду(0,5 мг и 2,5 мг, разовые дозы) на частоту сердечных сокращений и комплекс QT оценивалось во время двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола.

Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с увеличением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12 часы. Максимальное увеличение ЧСС состоялось при максимальной концентрации препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 часы после применения препарата и представляла +7,8 уд/хв для 0,5 мг и +29,1 уд/хв для 2,5 мг.

Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF представляло +5,0 мс через 2 часы для 0,5 мг и +10 мс через час для 2,5 мг.

Деть.

Во время исследования, в котором участвовали 8 дети и 10 подростки(среди них были те, кто раньше не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов уменьшился до контролируемого уровня через 12 недели лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического реестрового исследования во время применения анагрелиду средний показатель тромбоцитов уменьшился сравнительно с начальным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев в 14 детей из ЕТ(4 детей и 10 подростков). В течение предыдущих открытых исследований снижения среднего количества тромбоцитов было зафиксировано в 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения представлял от 3 месяцев до 6,5 лет.

Средняя суточная доза анагрелиду в течение всех исследований среди детей из ЕТ была разной, однако данные свидетельствуют однако то, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет представляет 0,5 мг/сутки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Побочные реакции", "Фармакологические свойства"). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном применении анагрелиду в организм 70 % препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак пиковая концентрация в плазме крови достигается через 1 час после применения. Фармакокінетичні даны, полученные у здоровых пациентов, свидетельствуют, что прием еды снижает Cmax анагрелиду на 14 %, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20 %. Одновременное употребление еды также снижает Cmax активного метаболиту, 3‑гидрокс‑анагрелиду на 29 %, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация

Анагрелід метаболизуеться изоферментом CYP1A2 в форму 3‑гидрокс‑анагрелиду, который дальше метаболизуеться изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2‑амино‑5,6‑дихлоро‑3,4‑дигидрокиназолин.

Выведение.

Период полураспада анагрелиду короток, около 1,3 часа, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1 % препарата выводится с мочой в виде анагрелиду. Средний показатель 2‑амино‑5,6‑дихлоро‑3,4‑дигидрокиназолину в моче представляет 18‑35 % от полученной дозы.

Кроме того, отсутствующие даны об автоиндукции клиренса анагрелиду.

Линейность

Пропорциональность к дозе находится в пределах 0,5-2 мг.

Деть.

Фармакокінетичні даны, полученные у детей и подростков из ЕТ(от 7 до 16 лет), которые принимали анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, Cmax и максимальная концентрация в моче была выше в этой группе пациентов сравнительно с взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитив.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетичних данных, полученных у пациентов пожилого возраста из ЕТ(возраст от 65 до 75 лет), которые принимали анагрелид натощак, и данных взрослого населения(возраст от 22 до 50 лет) было выявлено, что Cmax и максимальная концентрация в моче анагрелиду была на 36 % и 61 % более высокой соответственно у пациентов пожилого возраста, однако Cmax и максимальная концентрация в моче активного метаболиту, 3-гидрокси анагрелиду, была соответственно на 42 % и 37 % более низкой в этой группе пациентов. Эти отличия, достоверно, предопределенные низшим пресистемним метаболизмом анагрелиду в 3-гидрокси анагрелиду у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показание

Анагрелід показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии(ЕТ), которые не воспринимают текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

В группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии находятся пациенты, которые имеют одну или несколько следующих признаков, :

- возраст от 60 лет;

- количество тромбоцитов свыше 1000 х 109/л;

- наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из компонентов препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности.

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности(клиренс креатинина < 50 мл/хв).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нет достаточных данных относительно фармакокинетичной или фармакодинамичной взаимодействия анагрелиду с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств

Исследование врачебного взаимодействия in vivo у человека продемонстрировали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетични показатели анагрелиду.

Інгібтори CYP1A2

Анагрелід метаболизуеться в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и еноксацин, подавляют активность изоферменту CYP1A2, потому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелиду.

Индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать влияние анагрелиду, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелиду не установлены. Поэтому пациентам, которые принимают сутни индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. В случае необходимости можно корректировать дозы анагрелиду.

Влияние анагрелиду на другие лекарственные средства

Анагрелід имеет свойства слабого ингибитора изоферменту CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит за таким же механизмом, например, с теофиллином.

Анагрелід - ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелиду с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарину и дигоксину.

В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. Исследования относительно взаимодействия, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместимое применение анагрелиду с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты агрегации антитромбоцитов каждого активного вещества сравнительно с применением только ацетилсалициловой кислоты.

У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемиею, которые одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. К началу одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелиду нужно оценить потенциальный риск развития геморагий, особенно у пациентов с высоким риском.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функции кишечнику и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Прием еды замедляет всасывание анагрелиду, но не приводит к существенному влиянию на его системное влияние.

Влияние еды на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелиду.

Педиатрическая популяция: исследование взаимодействий было только у взрослых.

Особенности применения

Печеночная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелиду пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Не рекомендуется применять препарат в лечении пациентов с повышенным уровнем трансаминазы(>5 разы выше верхней нормы) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Почечная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелиду пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Мониторинг.

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови(гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печенки(уровня аланин амино-трансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ)), функции почек(концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержимое электролитов(калий, магний и кальций).

Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печенки должен происходить под постоянным надзором медицинских работников.

Тромбоциты.

В течение 4 суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и до 10-14-го дня возвращается до уровня, который был к началу лечения.

Таким образом, необходимо часто определять уровень тромбоцитов.

Сердечно-сосудистая система.

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт", вентрикулярной тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности(см. раздел "Побочные реакции).

Анагрелід следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевание сердечно-сосудистой системы только тогда, если выгода превышает потенциальный риск.

Анагрелід следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром продленного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, которые способны вызывать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь высшую максимальную концентрацию анагрелиду и его активного метаболиту, - 3-гидрокси-анагрелиду в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изоферменту CYP1A2(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями, перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование(электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с позитивным ионотропним эффектом анагрелиду и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелиду следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и во время лечения контролировать их состояние.

Анагрелід ингибуе фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своего позитивного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные косвенные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, которые не имели заболеваний сердца и прошли кардиологическое обследование перед началом лечения.

Анагрелід необходимо применять только в случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск.

Дыхательная система.

Сообщали о случаях легочной гипертензии у пациентов, которые получали анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Деть.

Существуют ограниченные данные относительно применения анагрелиду детям, потому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции", "Фармакологические свойства").

Перед началом лечения и во время лечения взрослого населения необходимо осуществлять регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печенки и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку достоверность такой прогрессии неизвестна, длительность заболевания у детей длиннее, потому риск развития злокачественных новообразований у них более высок, чем у взрослых.

Необходимый регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, который отвечает стандартной клинической практике, а именно физический обзор, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга.

Следует осуществлять неотложную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относится уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелід - ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелиду с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Одновременное применение анагрелиду и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вспомогательные вещества.

1 капсула по 0,5 мг содержит лактозы моногидрату 28,0 мг и лактозы 32,9 мг.

Поэтому пациентам с урожденной галактоземиею, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность.

Нет адекватных данных относительно применения анагрелиду беременным или женщинам, которые кормят груддю. Исследования на животных показали наличие в препарате репродуктивной токсичности. Потенциальный риск влияния на плод неизвестный. Применение анагрелиду беременным женщинам не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают анагрелид, следует применять контрацептивы.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелиду и его метаболитив в грудном молоке. Риск для новорожденного или младенца не исключается, потому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление груддю.

Фертильность

Даны относительно влияния анагрелиду на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не было никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелиду. У животных женского пола, применяя дозы, которые превышают терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими приборами пациентам, в которых во время применения лекарственного средства возникают головокружение, нарушение зрения.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения. Капсулы необходимо глотать целыми. Не разламывать и не разводить содержимое в жидкости.

Терапию препаратом осуществляет врач, который имеет опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозирование

Рекомендованная начальная доза анагрелиду представляет 1 мг на сутки, которые можно применять перорально в 2 приемы по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу надо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×109/л, а в идеале - на уровне от 150×109/л до 400×109/л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг на сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг(див.роздил "Передозировка"). Максимальная суточная доза, которая применялась в период клинических исследований препарата, представляла 10 мг/сутки.

Необходимо обеспечить регулярный мониторинг эффекта применения анагрелиду(см. раздел "Особенности применения"). В первую неделю лечения измерения количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дни, дальше, как минимум, каждая неделя до момента достижения постоянной дозы. Как правило, уменьшение количеству тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня от начала лечения и в большинстве пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг на сутки(см. раздел "Фармакологические свойства").

Специальных рекомендаций относительно дозирования для пациентов пожилого возраста нет.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отличия фармакокинетики анагрелиду, что наблюдались у пациентов пожилого и младшего возраста с эссенциальной тромбоцитемиею, не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы к достижению индивидуальной оптимальной пидтримуючеи дозы. Клинические исследования относительно применения анагрелиду, в котором принимали участие 50 % пациенты в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких вековых изменений в дозировании. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьезные побочные эффекты, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек

Даны относительно фармакокинетичних свойств препарата среди пациентов этой группы ограничены. Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелиду пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печенки

На данное время нет данных относительно фармакокинетики анагрелиду у пациентов с нарушениями функции печенки. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, то можно ожидать, что нарушение функции печенки будет влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки. Больным со слабым нарушением функции печенки перед применением анагрелиду следует сопоставить пользу и возможный риск лечения(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Деть.

Безопасность и эффективность применения анагрелиду детям не исследовались. Поскольку опыт применения анагрелиду этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особенных рекомендаций в педиатрии, критерии диагностики ВОЗ для определения ЕТ среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательным образом выполнять рекомендации из диагностики ЕТ, а в сомнительных случаях осуществлять повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга.

Как правило, в педиатрии циторедуктивну терапию следует применять для пациентов с высоким риском.

Анагрелід может применять только тогда, когда есть признаки прогрессии заболевания или же пациент страдает от тромбоза. В случае применения анагрелиду необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также делать периодическую оценку его дальнейшего приложения.

Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если через 3 месяцы применения препарата детям не был достигнут удовлетворительный результат, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Текущие имеются даны поданные в разделах "Особенности применения", "Побочные реакции", "Фармакологические свойства", однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Передозировка

Были получены постмаркетинговые данные об умышленной передозировке анагрелиду. Отмечали небольшое количество случаев передозировки анагрелиду, симптомы включали синусовую тахикардию и блюет и исчезали при симптоматической терапии.

Терапия в случаях передозировки.

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен быть под тщательным медицинским надзором. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применения препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму.

Анагрелід при применении в дозах, выше рекомендованных, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Одноразовая доза анагрелиду 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое сопровождается головокружением.

Побочные реакции

Информация о косвенных действиях во время клинических исследований, писляреестрацийних исследований и из нерегулярных отчетов нижеприведена в таблице. С учетом класса органов и систем, информация о косвенных действиях подана следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); одиночные(≥ 1/1000 к <1/100); редкие(≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редкие(<1/10000); частота неизвестна(не может быть определена по существующим данным). В каждой колонке побочные реакции представленные в порядке уменьшения тяжести.

Деть.

Данные безопасности ограничены и не позволяют осуществить сравнительный анализ результатов, полученных среди взрослых пациентов и детей(см. раздел "Особенности применения").

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важную роль играет отчет о побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистов в сфере медицинского обслуживания призывают предоставлять отчет о подозреваемых побочных реакциях с помощью государственной системы отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги

при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 100 капсулы в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

СІНТОН ХІСПАНІЯ, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

К/Кастелло, н.1, Пол. Лесс Салінас, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.