Наглазим

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Наглазим

(Naglazyme®)

Состав

действующее вещество: galsulfase;

1 мл раствора содержит 1 мг галсульфази;

1 флакон содержит 5 мг галсульфази;

вспомогательные вещества: натрию хлорид; натрию дигидрофосфат, моногидрат; натрию гидрофосфат, гептагидрат; полисорбат 80; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачной к немного опалесциюючеи жидкость, от бесцветного к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Другие средства, которые влияют на пищеварительную систему и метаболические процессы, ферменты. Код АТХ A16A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дефицит определенных лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанив(ГАГ), вызывает нарушение накопления мукополисахарида. Мукополісахаридоз VI типа(МПС VI) - это гетерогенное и мультисистемное заболевание, которое характеризуется дефицитом N- ацетилгалактозамін-4-сульфатази, лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз сульфатного фрагмента гликозаминогликану, дерматансульфату. Сниженное количество или отсутствие N- ацетилгалактозамін-4-сульфатази приводит к накоплению дерматансульфату в клетках разных типов и тканях.

Обоснование заместительной ферментной терапии заключается в возобновлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата, и предотвращении дальнейшего накопления.

Очищена галсульфаза, рекомбинантная форма N- ацетилгалактозамін-4-сульфатази человека, являет собой гликопротеин с молекулярной массой приблизительно 56 кДа. После отщепления N- конца галсульфаза состоит из 495 аминокислот. Молекула содержит 6 N- связанных олигосахаридних модификационных участков. После внутривенного введения галсульфаза быстро выводится из кровотока и увлекается клетками с расположением в лизосомах, достовернее, при участии маноза-6-фосфатних рецепторов.

Три клинических исследования Наглазиму были сосредоточены на оценке системных проявлений мукополисахаридозу VI типа(МПС VI), таких как выносливость, подвижность в суставах, боли в суставах и ригидность, обструкция верхних дыхательных путей, мелкая моторика рук и острота зрения.

Безопасность и эффективность Наглазиму оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы при участии 39 пациентов из мукополисахаридозом VI типа(МПС VI) в возрасте от 5 до 29 лет. Большинство пациентов имели низкий рост, нарушенную выносливость и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. У исследования были включенные пациенты, которые на выходном уровни могли пройти больше 5 метров, но менее 250 м за 6 минуты в 12-минутном тесте ходьбы или менее 400 м за 12 минуты.

Еженедельно в целом в течение 24 недель пациенты получали 1 мг/кг галсульфази или плацебо. Основным конечным показателем эффективности были количество пройденных за 12 минуты метров на 24-й неделе сравнительно с количеством пройденных метров на начальном уровне. Вторичными конечными показателями эффективности было количество пройденной лестницы за 3 минуты и экскрецию мочевых гликозаминогликанив(ГАГ) у пациентов группы лечения сравнительно с группой плацебо на 24-й неделе. 38 пациенты впоследствии были включены в открытое расширенное исследование, в котором они еженедельно получали по 1 мг/кг галсульфази.

После 24 недель лечения у пациентов, которые получали Наглазим, отмечалось улучшение пройденного за 12 минуты расстояния 92 ± 40 м сравнительно с группой плацебо(р =3D 0,025). У пациентов группы лечение отмечалось улучшение в 3-минутном тесте с подъемом лестницей на 5,7 ступеньки за минуту сравнительно с группой плацебо. После 24 недель лечения, сравнительно с группой плацебо, у пациентов группы лечения также наблюдалось среднее снижение экскреции мочевого гликозаминогликану на 238 ± 17,8 мкг/мг креатинина(± стандартная погрешность(СП)). В группе лечения Наглазимом результаты гликозаминогликанив(ГАГ) приблизились к нормальному вековому диапазону.

В дополнительном рандомизированном исследовании 4 фазы с двумя уровнями доз участвовали

4 пациенты из мукополисахаридозом VI типа(МПС VI) в возрасте до 1 года, которые получали 1 или 2 мг/кг/неделя в течение 53 − 153 недель.

Невзирая на очень малое количество пациентов, которые участвовали в исследовании, оно дает возможность сделать такие выводы.

Лечение Наглазимом демонстрирует улучшение или отсутствие ухудшения относительно дисморфизму лица. Оно не предотвращает прогресс дисплазии скелету и развитию грыж, а также не предотвращает прогресс помутнения роговицы. Темпы роста оставались нормальными в течение этого ограниченного периода наблюдения. Во всех четырех пациентов улучшения слуха было отмечено по крайней мере в одном усе. Уровни мочевых гликозаминогликанив(ГАГ) снизились больше чем на 70 %, что согласуется с результатами у пациентов старшего возраста.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика галсульфази оценивалась в 13 пациентов из мукополисахаридозом VI типа(МПС VI), что получали 1 мг/кг галсульфази в виде 4-часовой инфузии. После 24 недель лечения средняя(± стандартная погрешность(СП)) максимальная концентрация в плазме(Cmax) представляла 2357(± 1560) нг/мл и средняя(± СП) площадь под кривой "концентрация - время"(AUC0 - T) представляла 5860(± 4184) год × нг/мл. Средний(± СП) объем распределения(Vz) представлял 316(± 752) мл/кг и средний(± СП) плазматический клиренс(CL) представлял 7,9(± 14,7) мл/хв/кг. Средний(± СП) период полувыведения(t1/2) представлял 22,8(±10,7) хв на 24-й неделе.

Фармакокінетичні параметры у пациентов, включенных в исследование 1 фазы, оставались стабильными в течение длительного времени(по крайней мере до 194 недель).

Галсульфаза - это белок, который подлежит метаболической деградации путем гидролиза пептидов. Следовательно, не ожидается клинически значимого влияния нарушения функции печенки на фармакокинетику галсульфази. Выведение галсульфази путем почечной экскреции считается незначительным.

Клинические характеристики

Показание

Наглазим применяют для долгосрочной ферментной заместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридозу VI типа(МПС VI; недостаточность N- ацетилгалактозамін-4-сульфатази; синдром Марото - Ламе).

Противопоказание

Тяжелая или угрожающая для жизни повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, которое не поддается коррекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения

Применение пациентам с нарушениями респираторного тракта

Во время применения Наглазиму пациентам с нарушениями респираторного тракта следует соблюдать осторожность, ограничив или тщательным образом контролируя применения антигистаминных и других седативных лекарственных средств. В соответствующих клинических случаях следует рассмотреть необходимость применения позитивного давления в дыхательных путях во время сна, а также трахеостомии.

Для пациентов с острой лихорадкой или респираторным заболеванием, возможно нужно будет отложить применение инфузии Наглазиму.

Применение пациентам с инфузионными реакциями

У пациентов, которые получали Наглазим, наблюдались инфузионные реакции, которые определяются как любые нежелательные реакции во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии.

По данным, полученным в ходе клинических исследований Наглазиму, в течение 4 − 8 недели после начала лечения в большинстве пациентов ожидается образование антител IgG к галсульфази.

В клинических исследованиях Наглазиму инфузионные реакции, как правило, корегувалися путем прерывания или замедления скорости инфузии и(предыдущего) введения пациенту антигистаминных средств та/або жаропонижающих средств(парацетамол), что дает возможность пациенту продолжить лечение.

Учитывая ограниченный опыт возобновления лечения после длительного перерыва следует соблюдать осторожность через теоретически возможное увеличение риска возникновения реакций повышенной чувствительности.

Чтобы минимизировать возможность возникновения инфузионных реакций при введении Наглазиму, пациентам рекомендуется предварительно вводить антигистаминные средства с жаропонижающими средствами или без них примерно за 30 − 60 минуты к началу инфузии.

В случае легкой или умеренной инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о необходимости введения антигистаминных средств и парацетамолу та/або снижение скорости инфузии до половины от скорости, при которых возникла реакция.

В случае отдельной тяжелой инфузионной реакции инфузию следует прекратить к исчезновению симптомов, а также рассмотреть необходимость введения антигистаминных средств и парацетамолу. Инфузионное введение можно возобновить, уменьшив скорость инфузии до 50 − 25 % от скорости, при которой возникла реакция.

В случае рецидивной умеренной инфузионной реакции или повторного введения после отдельной тяжелой инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о необходимости предыдущего применения медикаментозной терапии(антигистаминных средств, парацетамолу та/або кортикостероидов) и уменьшения скорости инфузии до 50 - 25 % от скорости, при которой возникла предыдущая реакция.

Как и в случае внутривенного введения любого белкового лекарственного средства, возможны тяжелые реакции повышенной чувствительности аллергического типа. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение Наглазиму и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует придерживаться современных медицинских стандартов предоставления неотложной помощи. Пациенты с аллергическими реакциями во время инфузии Наглазиму нуждаются осторожности при повторных введениях; во время проведения инфузий необходимое наличие должным образом подготовленного персонала и оборудования для предоставления неотложной реанимационной помощи(в том числе введение адреналина). Тяжелые или потенциально угрожающие для жизни реакции повышенной чувствительности являются противопоказанием к повторному введению, если реакция повышенной чувствительности не поддается коррекции.

Наглазим содержит 0,8 ммоль(18,4 мг) натрию в одном флаконе и вводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл для инъекций. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Компрессия спинного мозга или его шейного отдела

Компрессия спинного мозга или его шейного отдела(КСШ), который вызывает миелопатию, является известным и серьезным осложнением мукополисахаридозу VI типа(МПС VI). В течение писляреестрацийного периода у некоторых пациентов, которые получали Наглазим, появлялась или усиливалась КСШ, что приводило к необходимости проведения декомпресийной хирургии. Пациенты нуждаются надзора для выявления симптомов КСШ(включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержания мочи и кала) и соответствующей клинической помощи.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет клинических данных относительно применения препарата Наглазим беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредствованное вредное влияние на беременность или ембриофетальний развитие. Наглазим не следует применять беременным женщинам, за исключением тех случаев, когда лечение необходимо.

Кормление груддю

Информация относительно экскреции галсульфази в грудное молоко отсутствует, потому следует прекратить кормление груддю во время лечения Наглазимом.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции, проведенные на животных, не выявили нарушения фертильности или вредного влияния на эмбрион или плод в результате применения Наглазиму в дозах до 3 мг/кг/сутки.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Как и в случае наличия других лизосомальных генетических нарушений, крайне важно, особенно при тяжелых формах, начинать лечение как можно раньше, к появлению необоротных клинических проявлений заболевания.

Лечение Наглазимом следует проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения пациентов из мукополисахаридозом VI типа(МПС VI) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Наглазим следует вводить в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования для предоставления неотложной медицинской помощи.

Дозирование

Рекомендованная доза галсульфази представляет 1 мг/кг массы тела один раз на неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 часов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Наглазиму пациентам возрастом свыше 65 лет не были установлены, и рекомендации относительно альтернативной схемы дозирования для этих пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек и печенки

Безопасность и эффективность применения Наглазиму пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не были установлены, и рекомендации относительно альтернативной схемы дозирования для этих пациентов отсутствуют.

Инструкции относительно применения препарата

Способ применения

Начальную скорость инфузии регулируют таким образом, чтобы приблизительно 2,5 % от общего объема раствора было введено в течение первого часа, а объем, который остался(приблизительно 97,5 %), вводят в течение следующих 3 часов.

Каждый флакон Наглазиму предназначен лишь для одноразового использования. Концентрат для раствора для инфузий нужно развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий с использованием асептического метода. Рекомендуется вводить разведенный раствор Наглазиму пациентам с использованием системы для инфузий, оснащенной встроенным 0,2 мкм фильтром.

Приготовление инфузионного раствора Наглазиму(следует использовать асептический метод)

В зависимости от массы тела конкретного пациента необходимо определить количество флаконов для разведения и загодя, примерно за 20 минуты, вынуть их из холодильника, чтобы флаконы достигли комнатной температуры.

Перед разведением каждый флакон нужно проверить на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор должен быть от прозрачного к немного опалесцюючего, от бесцветного к бледно-желтому цвету и свободным от видимых частей.

Из инфузионного мешка объемом 250 мл следует удалить и утилизировать объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузии, которая равняется общему объему Наглазиму, который надо прибавить. Применение инфузионных мешков объемом 100 мл нужно рассмотреть для пациентов, склонных к перегрузке жидкостью, масса тела которых менее 20 кг; в этом случае скорость инфузии(мл/хв) должна быть уменьшена таким образом, чтобы общая длительность инфузии представляла не менее 4 часов. При использовании мешков объемом 100 мл объем Наглазиму можно добавлять непосредственно к инфузионному мешку.

Наглазим следует медленно добавлять к раствору натрию хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий.

Перед инфузией раствор следует осторожно смешать.

Перед применением следует визуально проверить раствор относительно содержимого механических включений. Следует использовать лишь прозрачные и бесцветные растворы без видимых частей.

Разведены растворы: химическая и физическая стабильность при использовании была подтверждена в течение срока до 4 дней при комнатной температуре(23 - 27 °C).

С точки зрения микробиологической безопасности Наглазим следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь является ответственным за сроки и условия хранения; обычно препарат следует хранить не дольше 24 часов при температуре 2 - 8 °C, а потом до 24 часов при комнатной температуре(23 - 27 °C) в течение введения.

Любой неиспользованный препарат или отходы подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Препарат применяют для лечения детей, в т.о. в возрасте до 5 лет, которые имеют тяжелую форму мукополисахаридозу VI типа(МПС VI), хотя дети этой возрастной группы не были включены к базовому исследованию 3 фазы.

Даны относительно применения детям в возрасте до 1 года ограничены.

Обоснование особенностей применения Наглазиму детям отсутствует.

Передозировка

Некоторые пациенты получили общую дозу Наглазиму при превышении скорости инфузии вдвое больше от рекомендованной без видимых побочных эффектов.

Побочные реакции

В связи с небольшим количеством участников клинических исследований, данные всех исследований Наглазиму относительно побочных реакций были объединены и рассмотрены в одном анализе данных клинических исследований из безопасности.

У всех пациентов, которые получали Наглазим(59 с 59), была отмечена по крайней мере одна побочная реакция. В большинстве(42 с 59; 71 %) пациентов была отмечена по крайней мере одна нежелательная побочная реакция. Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб, тошнота, головная боль, боль в животе, блюет и одышка. Серьезные побочные реакции включали отек гортани, апноэ, лихорадку, крапивницу, нарушение дыхания, ангионевротический отек, астму и анафилактоидну реакцию.

Инфузионные реакции, определенные как побочные реакции, которые возникают во время инфузии Наглазиму или к окончанию дня, в течение которого вводили препарат, наблюдались в 33(56 %) из 59 пациентов, которые получали Наглазим в пяти клинических исследованиях. Инфузионные реакции наблюдались с недели 1 и до недели 146 терапии Наглазимом и возникали при многократных инфузионных введениях, хотя и не всегда в течение последовательных недель. Очень частыми симптомами этих инфузионных реакций были лихорадка, озноб, сыпь, крапивница и одышка. Частыми симптомами инфузионных реакций были зуд, блюет, боль в животе, тошнота, гипертензия, головная боль, боль в грудной клетке, эритема, кашель, гипотензия, ангионевротический отек, нарушение дыхания, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм и боль в суставах.

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже, классифицированные за органами и системами и за частотой возникновения. За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень частые - реакции с частотой ≥1/10; частые - реакции с частотой от ≥1/100 к <1/10. Учитывая малую популяцию пациентов, побочные реакции у одного пациента классифицированы как частые. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести. Побочные реакции, зарегистрированные в течение писляреестрацийного периода, определены как "неизвестная частота"(частоту нельзя определить по имеющимся данным).

В целом в течение всех клинических исследований наблюдался один случай апноэ во сне.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота - анафилаксия, шок.

Инфекции и инвазия : очень часто - фарингіт1, гастроентерит1.

Нарушение со стороны нервной системы: очень часто - арефлексія1, головная боль; часто - тремор; неизвестная частота - парестезия.

Со стороны органов зрения : очень часто - кон'юнктивіт1, помутнение рогівки1.

Кардиологические нарушения: неизвестная частота - брадикардия, тахикардия, цианоз.

Со стороны органов слуха и равновесия : очень часто - боль в вухах1, нарушение слуху1.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - гіпертензія1; часто - гипотензия; неизвестная частота - бледность.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: очень часто - задишка1, заложенность носа1; часто - апное1, кашель, нарушение дыхания, астма, бронхоспазм; неизвестная частота - отек гортани, гипоксия, тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животі1, пупочная грижа1, блюет, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - ангионевротический набряк1, висип1, крапивница, зуд; часто - эритема.

Системные нарушения и осложнения в месте введения : очень часто - біль1, боль в грудной клітці1, озноб 1, нездужання1, лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : очень часто - боль в суставах.

Примечания:

1 Реакции, которые отмечались чаще в активной группе плацебо-контролируемого исследования, чем в группе плацебо; частота определялась в 39 пациентов слепого исследования 3 фазы.

Другие реакции с известной частотой регистрировались в 59 пациентов, которые получали Наглазим во всех пяти клинических исследованиях.

Реакции с неизвестной частотой регистрировались в течение писляреестрацийного периода.

У четырех пациентов в возрасте до 1 года общий профиль безопасности высшей дозы(2 мг/кг/неделя) не имел клинически значимого отличия от профиля рекомендованной дозы 1 мг/кг/неделя и отвечал профилю безопасности Наглазиму у детей старшего возраста.

Иммуногенность

Из 59 пациентов, которые получали Наглазим в клинических исследованиях, 54 были протестированы на наличие антител IgG. 53 из 54 пациентов(98 %) имели позитивный тест на наличие антител IgG к галсульфази.

Всесторонний анализ антител на основе данных трех клинических исследований был проведен в 48 пациентов.

Хотя у большей части пациентов с высоким общим титром антител отмечались повторные инфузионные реакции, титр антител к галсульфази не позволяет прогнозировать их частоту и тяжесть. Кроме того, развитие антител не является прогностическим признаком сниженной эффективности, хотя пациенты с ограниченным ответом относительно параметров выносливости или мочевых гликозаминогликанив(ГАГ) имеют тенденцию к высшим пиковым анти-галсульфазних титрам, чем пациенты с добрым ответом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность осуществлять длительный мониторинг отношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2 °C - 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузии.

Упаковка

По 5 мл в флаконе, закупоренном пробкой и обжатому алюминиевым колпачком с диском полипропилена типа "flip-off". По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БіоМарин Інтернешнл Лімітед

( контроль качества готового лекарственного средства, маркировки, вторичная упаковка ответственен за выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шанбаллі, Рінгаскідді, Ко. Корк, Ирландия.

Заявитель. БіоМарин Юроуп Лімітед.

Местонахождение заявителя. 10 Блумсбурі Вей, Лондон WC1A 2SL, Великая Британия.