Мирин 50

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІРИН 50

(MYRIN® 50)

МІРИН 100

(MYRIN® 100)

Состав

действующее вещество: thalidomide;

1 таблетка содержит талидомиду 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 50 мг: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальцию карбонат, титану диоксид(Е 171), повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию карбоксиметилцеллюлоза, хинолиновий желтый(Е 104), глицерин;

таблетки по 100 мг: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальцию карбонат, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, куполообразные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой;

таблетки по 100 мг: круглые, куполообразные таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа.

Імуносупресанти. Код АТХ L04A X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия талидомиду у больных с множественной миеломой очень разный и охарактеризованный не полностью. Известный тератогенный эффект был вызван антиангиогенными свойствами талидомиду в итоге ингибування фактора роста эндотелия сосудов(VEGF) и β-фибробластив.

У пациентов с множественной миеломой препарат делает иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и обнаруживает потенциально неопластический эффект. Механизм действия связан с притеснением ангиогенеза и образованием фактора некроза опухолей(TNF -α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток(ICAM - 1, VCAM - 1 и Е-селектину), втянутых в миграцию лейкоцитов, стимуляцией первичных Т-клітин(вызывая распространение, синтез цитокинов и цитотоксичнисть) и отклонением в соотношении вспомогательных Т-клітин и цитотоксических Т-клітин, ингибуванням производства интерлейкина 12. Действие препарата также связано с повышением уровня интерлейкину- 2 и γ-интерферону, снижением фагоцитоза полиморфноядерных лейкоцитов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При применении внутренне одноразовой дозы талидомид медленно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация, которая представляет 1,15-3,47 мкг/мл, достигается через 2,5-4,4 часы. Исследования показали, что талидомид в дозе 200 мг демонстрирует однокамерную фармакокинетичну модель константы скорости всасывания первого порядка и выведения.

Слабое растворение в пищеварительном тракте может уменьшить скорость всасывания больших доз талидомиду. Таким образом, скорость всасывания может быть дозозависимой.

Одновременное применение талидомиду с едой с высоким содержанием жиров приводило к незначительным изменениям площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и максимальной концентрации в плазме крови, однако пек концентрации увеличивался(около 6 часов). Это связано с задержкой опорожнение желудка, вызванного жирной едой. Еда незначительно влияет на степень всасывания талидомиду в форме таблеток.

Распределение.

Объем распределения, описанный в исследованиях, представляет приблизительно 1 л/кг массы тела. Среднее значение связывания с белками плазмы крови - 55 % (R- изомер) и 66 % (S- изомер).

Распределение в плазме крови представляет 0,86 и 0,95 соответственно.

Талідомід оказывается в сперме мужчин.

Метаболизм.

Талідомід не испытывает значительной биотрансформации в печенке, а больше поддается неферментативному гидролизу в плазме крови с образованием многих метаболитив. Гидролиз в организме происходит равномерно.

Элиминация.

Средний период полувыведения талидомиду представляет 5,5 - 7,3 часы в зависимости от примененной суточной дозы. Незначительное количество выводится с мочой, которая представляет менее 1 % общей дозы, в течение 24 часов с почечным клиренсом 0,08 л/год, остальные - приблизительно 6,4-10,4 л/часами

Большинство метаболитив спонтанного гидролиза выводятся с мочой. В клинических исследованиях применения талидомиду больным с нарушениями функции почек фармакокинетика была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики

Показание

Множественная миелома, в случае неэффективности стандартной терапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Выраженная нейтропения(содержимое нейтрофилов < 0,75×109/л).

Наличие в анамнезе токсичного эпидермального некролиза(ТЕН), синдрома Стівенса - Джонсона, ексфолиативного дерматита, поскольку талидомид может повлечь такие заболевания.

Талідомід противопоказанный женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют или неспособны применять адекватные противозачаточные средства, а также женщинам репродуктивного возраста, в которых возможное лечение менее токсичными препаратами.

Талідомід противопоказанный мужчинам, которые не применяют адекватные противозачаточные средства(латексный презерватив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Талідомід усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, также усиливает эффекты опиатних аналгетиков, бензодиазепинив и других анксиолитикив, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных препаратов центрального действия, баклофену.

Усиливается риск периферической нейропатии при одновременном применении талидомиду из зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином.

Повышается риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомиду из доксорубицином.

Повторные комбинации талидомиду с глюкокортикоидами(дексаметазон) и цитотоксическими препаратами(цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и етопозид) увеличивают риск тромбоза глубоких вен.

Одновременное применение талидомиду с пероральными контрацептивами, которые содержат етинилестрадиол или норэтиндрон, не приводит к изменению концентрации талидомиду в крови.

В 10 здоровых женщин изучались фармакокинетични профили норэтиндрона и етинилестрадиолу после введения одной дозы, которая содержала 1 мг норетиндронацетату и 0,75 мг етинелестрадиолу. Как при комбинированном приложении, так и при монотерапии талидомидом в равновесных концентрациях 200 мг на сутки результаты были подобными.

Одновременное приложение цитохром P450- индуктирующих агентов, таких как лопинавир, невирапин, ефавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин или карбамазепин, с гормональными контрацептивными средствами, может уменьшить эффективность противозачаточных средств. Таким образом, женщины репродуктивного возраста, которым необходимое лечение одним или несколькими из отмеченных средств, должны использовать два другие эффективные методы контрацепции.

Особенности применения

Перед началом лечения талидомидом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность(минимальная чувствительность 50 мОД/мл). Тест необходимо пройти за 24 часы до начала лечения. Нельзя назначать талидомид женщинам репродуктивного возраста, пока не будет получено подтверждение о негативном тесте на беременность.

Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием средства контрацепции или если появились любые нарушения менструального цикла.

О любом подозрении на эмбрионные нарушения в период лечения Мірином следует сообщить местный фармнагляд или представителя Заявителя/Производителя. Пациентку следует немедленно направить к врачу для дальнейшей диагностики и консультации относительно проблем репродуктивной токсичности.

Специальные предостережения для ВИЧ-инфицированных пациентов.

Современные клинические исследования доказали, что талидомид может привести к увеличению вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают длительную терапию. Таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг. Зальцитабін, диданозин и ставудин могут увеличить риск и тяжесть периферической нейропатии в результате усиления негативных побочных эффектов(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендуется клиническое наблюдение.

Следует применять контрацептивы в течение как минимум 4 недель до начала применения препарата, в течение всего периода применения, а также, как минимум, в течение 12 недель по завершению лечения. Необходимо учитывать, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин при одновременном приложении с контрацептивами уменьшают эффективность гормональных контрацептивов, потому в этих случаях при лечении талидомидом необходимо применять более надежные методы контрацепции.

Талідомід оказывается в сперме мужчин. Поэтому мужчинам, которые принимают Мірин, необходимо всегда пользоваться латексными презервативами во время полового контакта с женщинами репродуктивного возраста.

Запрещается донорство крови и спермы во время лечения и в течение 12 недель после терапии талидомидом.

В течение лечения Мірином нельзя употреблять алкогольные напитки.

Талідомід может повлечь сонливость, вялость и седативный эффект. Талідомід усиливает сонливость при применении вместе с алкоголем. Пациентам не следует принимать лекарственные средства, которые могут повлечь сонливость, без предыдущей консультации с врачом.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, который возникает во время лечения талидомидом(см. раздел "Побочные реакции"). Обычно побочные эффекты проходят после снижения дозы или прекращения приема препарата. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необоротный характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени. Если предусмотрена долговременная терапия талидомидом, то необходимо определить исходную нервную чувствительность и контролировать ее в течение 6 месяцев. Если такой контроль невозможен, то необходимо регулярное клиническое обследование.

Пациенты должны сообщить врачу о появлении поколювання, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении симптомов периферической нейропатии(онемение, поколювання или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные.

Если вызвана талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение Мірину. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, которые лечатся талидомидом(например зальцитабин, диданозин и ставудин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Mірин может также потенциально ухудшить существующую нейропатию, и потому его не следует применять пациентам с клиническими признаками периферической нейропатии, если только ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

Причинная связь между талидомидом и эпилептическим нападением допускается. В течение лечения талидомидом за пациентами с наличием в анамнезе эпилептических нападений или за склонными к таким нападениям необходимо тщательное клиническое наблюдение для предотвращения острых эпилептических нападений.

Венозная тромбоэмболия - главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, которые получают талидомид, повышается риск возникновения эмболии или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в комбинации с химиотерапией та/або дексаметазоном.

Пациентам с риском появления тромбозов и тем, кто получает талидомид в комбинации с химиотерапией та/або дексаметазоном, следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.

При применении талидомиду были зарегистрированные случаи снижения количества нейтрофилов. Лечения не следует начинать больным с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,75×109/л(см. раздел "Противопоказания"). Пациентам, склонным к нейтропении, рекомендуется дальнейший мониторинг.

Талідомід не применяют пациентам с токсичным эпидермальным некролизом(ТЕН) как неотложную терапию при тяжелых проявлениях медикаментозных высыпаний. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов из раньше выявленным TEН, которые проходили лечение талидомидом, увеличивался уровень летальности. Описан один случай, когда талидомид повлек TEН.

Препарат Мірин следует принимать только по назначению и под надзором врача, который имеет опыт применения талидомиду.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Талідомід противопоказанный в период беременности.

Талідомід, как известно, вызывает тератогенный эффект в виде тяжелых врожденных дефектов и внутриутробной гибели плода. Разовая доза, принятая беременными, может повлечь тяжелые аномалии развития плода. Тяжелые аномалии развития плода наблюдались приблизительно в 30 % беременных, которые принимали этот препарат. К ним принадлежат: ектромелия(амелия, фокомелия, гемимелия) верхних та/або нижних конечностей, микротия с нарушениями развития внешнего слухового прохода(замаскирован или отсутствует), поражения среднего и внутреннего уха(редко), поражения глаз(анофтальмия, микрофтальмия), врожденные пороки сердца, нарушения функции почек. Также были описаны другие нарушения, которые наблюдались реже.

Риск тяжелых врожденных дефектов, в первую очередь фокомелия или гибель плода, является чрезвычайно высоким в критический период беременности(от 35 до 50 дней после последнего цикла менструации). Риск возникновения потенциально тяжелых врожденных дефектов в другие периоды беременности неизвестен, но может быть значительным. Тому, учитывая приведенные данные, применение талидомиду в любой период беременности противопоказано.

Если пациентка забеременела во время лечения талидомидом, невзирая на применение контрацептивных средств, имеет высокий риск тяжелых изъянов развития или гибели плода.

Если пациентка или ее партнер не приняли мер предосторожностей или если у пациентки отмечаются нарушения менструального цикла или она подозревает, что беременная, необходимо провести тест на беременность или проконсультироваться с врачом.

Если пациентка забеременела во время применения талидомиду, лечения этим препаратом следует немедленно прекратить.

Пациентка или ее партнер должны обратиться к врачу для дальнейшей оценки безопасности и консультации относительно проблем тератологии.

Талідомід противопоказанный в период кормления груддю. Неизвестно, или попадает талидомид в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, которые принимают талидомид, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки назначают внутренне. Рекомендовано принимать препарат перед сном, учитывая седативный эффект лекарственного средства. Начальная доза для взрослых представляет 200 мг на сутки с повышением дозы на 100 мг каждая неделя до максимальной суточной дозы 800 мг с учетом переносимости препарата, однако через токсичность в среднем доза обычно остается ниже 400 мг на сутки. В зависимости от переносимости, токсичности и эффективности можно применять низшие пидтримуючи дозы(25-100 мг на сутки). Для достижения необходимого дозирования применяют препарат с соответствующим содержимым действующего вещества в таблетке.

Пациенты с нарушениями функции почек или печенки

Нет данных относительно применения больным с печеночной недостаточностью. Таким пациентам препарат применяют с осторожностью и под тщательным надзором врача через возможность возникновения признаков токсичности.

Клинические исследования, проведенные при участии пациентов с нарушениями функции почек, показали, что изменение дозы таким пациентам не нужно. Однако, как и больным с печеночной недостаточностью, таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг.

Деть.

Не применяют.

Передозировка

Высокие дозы талидомиду не вызывают нарушения координации движений или притеснения дыхания и не имеет данных относительно летальных случаев при дозах до 14,4 г.

Побочные реакции

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом. Обычно побочные эффекты исчезают после снижения дозы или прекращения лечения препаратом. В некоторых случаях периферическая нейропатия имеет необоротный характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени.

Во время лечения талидомидом возможны такие побочные реакции:

инфекции и инвазия : бронхит, грибковый дерматит, инфекции, кандидоз ротовой полости, фарингит, ринит, синусит;

новообразования доброкачественны, злокачественны и незъясовани(включая кисты и полипы) : синдром лизиса опухоли;

со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия, эозинофилия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, тромботична микроангиопатия;

со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности;

со стороны эндокринной системы: гипотиреоз;

метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипогликемия, задержка жидкости, повышенный аппетит;

со стороны психики: возбуждение, спутывание сознания, депрессия, уменьшение либидо, бессонница, изменения настроения, нервозность;

со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, тремор, сонливость, головокружение, эпилепсия, гиперестезия, запъястковий сухожильный синдром, нарушение координации движения, вялость, отсутствие координации, нейропатия, онемение в ногах, седативный эффект, пароксизм, обморок, вазовагальна обморок, тремор, дизестезия, цереброваскулярные события;

со стороны органов зрения : светобоязнь, снижение зрения, потеря зрения;

со стороны органов слуха : снижение слуха, глухота, шум в ушах, вертиго;

со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмии, венозный тромбоз, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболические осложнения, артериальный тромбоз, стенокардия, фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ощущения сердцебиения, перикардит, плевроперикардит, тромбоз глубоких вен, фибрилляция передсердь;

со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, заложенность носа, эмболия легочной артерии, нарушения дыхания, пневмония, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия;

со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, сухость в рту, метеоризм, кишечная непроходимость, тошнота, гипертрофия навколовушной железы, блюет, зубная боль, сухость в рту, желудочно-кишечная перфорация, префорация дивертикулов, перитонит;

со стороны кожи: акнет, аллопеция, сухость кожи, эритема, екзантема, ексфолиативний дерматит, поражение ногтей, лихеноидни изменения в рту, везикулярни высыпание, зуд, высыпание, макулопапулезни высыпание, макулопапулезна екзантема, буллезные кожные реакции, включая синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, повышенная потливость, отек кожи, острый генерализован екзентематозний пустулез, крапивница, гиперемия, уртикарии, фотосенсибилизация;

со стороны костно-мышечной системы: асептический некроз, боль в спине, боль в костях, судороги ног, мышечная слабость, миалгия, боль в шеи, ригидность мышц шеи;

со стороны сечевидильной системы: альбуминурия, гематурия, почечная недостаточность, преходящая олигурия, недержание мочи;

со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение функции яичников, нарушения менструального цикла, вторичная аменорея;

врожденные, семейные и генетические нарушения: тератогенность(например, врожденные дефекты, фокомелия);

со стороны системы крови : тромботична тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, панцитопения;

общие нарушения: астения, боль в области груди, озноб, отек нижних конечностей, отек лица, утомляемость, лихорадка, недомогание, боль, периферические отеки, тахифилаксии, слабость. бактериальный менингит;

лабораторные показатели: хибнопозитивний тест функции печенки, повышения активности печеночных ферментов, повышения уровня аспартатаминотрансферази, увеличения массы тела, повышения уровня амилазы в крови, повышение уровня триглицеридов, увеличения концентрации вируса иммунодефицита в крови, отклонение от нормы показателей функции печенки.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре 15-30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЛІПОМЕД АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

4144, Арлесхайм, ул. Фабрікматтенвег, 4, Швейцария.