Мепакт

Инструкция по применению

МЕПАКТ

(МEPACT®)

Состав

действующее вещество: mifamurtide;

1 флакон содержит 4 мг мифамуртиду;

вспомогательные вещества: 1-пальмитоил-2-олеил- sn- гліцеро-3-фосфохолін(ПОФХ)

1,2-диолеил- sn- глицеро-3-фосфатидил- L- серина мононатриевая соль(ОФНС).

Врачебная форма. Порошок для концентрата для дисперсии для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета однородный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуностимуляторы. Другие иммуностимуляторы. Міфамуртид. Код АТХ L03A X15.

Фармакологические свойства.

Механизм действия. Міфамуртид(мурамилу трипептид фосфатидилетаноламин, MTP - PE) это полностью синтетическая производная мурамилового дипептида(MDP), наименьшего естественного компонента клеточных стенок Mycobacterium sр., что делает иммуностимулирующее действие. Препарат обнаруживает аналогичные иммуностимулирующие эффекты, как и естественный MDP, с дополнительным преимуществом в более длительном периоде полураспада в плазме крови. Мепакт является липосомальной формой, специально предназначенной для целевого попадания в макрофаги in vivo, после внутривенной инфузии.

Фармакодинамика. MTP - PE - специфический лиганд N0D2, рецептор, который присутствующий в основном на моноцитах, дендритных клетках и макрофагах. MTP - PE - мощный активатор моноцитов и макрофагов. Активация макрофагов человека Мепактом связана с производством цитокинов, включая фактор некроза опухоли(TNF -α), интерлейкину- 1(IL - 1β), ІL - 6, ІL - 8 и ІL - 12 и молекул адгезии, в том числе лимфоцитарного функционального антигену- 1(LFA - 1) и межклеточных молекул адгезии 1 типа(ICAM - 1). In vitro моноциты человека убивали аллогенные и аутологични опухолевые клетки(в том числе меланомы, карциномы яичников, толстой кишки и почек), но не выявили токсичного влияния на нормальные клетки.

Назначение Мепакту in vivo привело к торможению роста опухоли у животных(мыши, крысы) с моделями метастазов в легкие, рака кожи и печенки, фибросаркомы. Значительное повышение выживания без прогресса заболевания было также продемонстрировано в ходе лечения остеосаркомы и гемангиосаркомы у собак с применением Мепакту как адъювантной терапии. Точный механизм, с помощью какого Мепакт активирует моноциты и макрофаги и делает их противоопухолевое действие у животных и людей, до сих пор неизвестный.

Клиническая безопасность и эффективность. Безопасность липосомального мифамуртиду была исследована в больше чем 700 пациенты с разными видами и стадиями рака и в 21 здорового взрослого добровольца. Выявлено достоверное увеличение общего выживания больных из впервые диагностированной низькодиференцийованой операбельной остеосаркомой, которые получали адекватное лечение препаратом Mепакт в сочетании с комбинированной химиотерапией, сравнительно с больными, которые получали лишь химиотерапию. В ходе рандомизированного исследования III фазы 678 пациенты(в возрасте от 1,4 до 30,6 года) из впервые диагностированной низькодиференцийованой операбельной остеосаркомой высокой степени добавления адъювантного препарата Mепакт к химиотерапии цисплатином или доксорубицином и метотрексатом из или без ифосфамиду привело к снижению относительного риска смерти на 28 % (р =3D 0,0313, относительный риск(ВР) =3D 0,72 [95 % доверительный интервал(ДІ) : 0,53, 0,97]).

Фармакокинетика. Фармакокинетика мифамуртиду была описана у здоровых взрослых добровольцев после внутривенной инфузии 4 мг мифамуртиду и у больных детей и взрослых с остеосаркомой после внутривенной инфузии 2 мг/м2.

После внутривенного введения в 21 здорового взрослого добровольца мифамуртид быстро выводится из сыворотки крови(в течение нескольких минут), которая подтверждается очень низкой концентрацией общего(липосомального и свободного) уровня мифамуртиду в плазме крови. Среднее значение площади под кривой "концентрация-время"(АUC) представляло 17,0 + 4,86 год - нМ, и Cmax представляла 15,7 + 3,72 нМ.

В 28 пациентов с остеосаркомой в возрасте от 6 до 39 лет концентрация(липосомального и свободного) мифамуртиду в сыворотке крови быстро уменьшилась, а средний период полувыведения представлял 2,04 ± 0,456 часы. Во всех возрастных группах клиренс и период полувыведения, нормализованные за ППТ(площадью поверхности тела, BSA), были подобными и согласовались с показателями, отмеченными у здоровых взрослых добровольцев, которые придерживались рекомендованной дозы 2 мг/м2.

В отдельном исследовании 14 больных кривые зависимости средней концентрации общего и свободного мифамуртиду в сыворотке крови от времени, которые были оценены после первой и последней инфузии Мепакту(через 11 или 12 недели), почти полностью соответствовали. Эти данные свидетельствуют о том, что не происходит накопления ни общего, ни свободного мифамуртиду во время лечения.

Распределение. Через 6 часы после введения меченых липосом, которые содержат 1 мг мифамуртиду, радиоактивность была выявлена в печенке, селезенке, носоглотке, щитовидной железе и, меньшей мерой, в легких. Липосомы фагоцитировались клетками ретикулоэндотелиальной системы. В 2 с 4 больных с метастазами в легких радиоактивность была связана с накоплением в метастазах.

Метаболизм. Метаболизм липосомального MTP - PE не был изучен у людей.

Выведение. После внутривенного введения в 21 здорового взрослого добровольца мифамуртид быстро выводился из сыворотки крови с периодом полураспада 2,05 ± 0,40 часы. После введения радиоактивно меченых липосом, которые содержат мифамуртид, средний период полураспада радиоактивного меченого материала был двухфазным из α-фазой около 15 минут, а конечный период полураспада представлял около 18 часов.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику разовой дозы мифамуртиду 4 мг после одной 1-часовой внутривенной инфузии оценивали у взрослых добровольцев с легким(n =3D 9) или умеренным(n =3D 8) нарушением функции почек и у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек(n =3D 16), которые были подобраны по показателям возраста, пола и массы тела. Не наблюдалось влияния легкого(50 мл/хв ≤ клиренс креатинина(CLcr) ≤ 80 мл/хв) или умеренного(30 мл/хв ≤ CLcr ≤ 50 мл/хв) нарушения функции почек на клиренс общего MTP - PE сравнительно со здоровыми взрослыми с нормальной функцией почек(CLcr > 80 мл/хв). Кроме того, среднее значение площади под кривой "концентрация-время"(AUCinf) свободного(не связанного с липосомами) MTP - PE в плазме при легком и умеренном нарушении функции почек были похожими с теми, которые наблюдались у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печенки. Фармакокинетику разовой дозы мифамуртиду 4 мг после одной 1-часовой внутривенной инфузии оценивали у взрослых добровольцев с легким(класс А за шкалой Чайлда-П'ю; n =3D 9) или умеренным(класс B за шкалой Чайлда- Пью: n =3D 8) нарушением функции печенки и у здоровых взрослых с нормальной функцией печенки(n =3D 19), которые были подобраны по показателям возраста, пола и массы тела. Не наблюдалось влияния легкого нарушения функции печенки на среднее значение площади под кривой "концентрация-время"(AUCinf) общего MTP - PE. Умеренное нарушение функции печенки привело к незначительному увеличению AUCinf общего MTP - PE, при этом сравнительно с соответствующей группой с нормальной функцией печенки середнегеометричне значения площади под кривой "концентрация-время", рассчитанное за методом наименьших квадратов(выражено в %), для умеренного нарушения функции печенки равнялось 119 % (90 %-ний ДІ : 94,1 %-151 %).

Фармакокінетична вариабельнисть была выше в группе пациентов с умеренным нарушением функции печенки : коэффициент вариации среднего значения площади под кривой "концентрация-время"(AUCinf) представляло 50 % сравнительно с < 30 % у пациентов с другими классами нарушения функции печенки.

Средние значения периода полувыведения общего и свободного MTP - PE при легком нарушении функции печенки представляли 2,02 год и 1,99 год соответственно и были сравнимыми с показателями у лиц с нормальной функцией печенки(2,15 год и 2,26 год соответственно). Средние значения периода полувыведения общего и свободного MTP - PE при умеренном нарушении функции печенки представляли 3,21 год и 3,15 год соответственно. Кроме того, среднее геометрическое значение площади под кривой "концентрация-время" AUCinf свободного(не связанного с липосомами) MTP - PE в плазме при легком и умеренном нарушении функции печенки на 47 % превышало соответствующие значения в подобранных группах с нормальной функцией печенки. Эти изменения не считались клинически значимыми, поскольку максимальная переносимая доза(4-6 мг/м2) мифамуртиду в 2-3 разы превышала рекомендованную дозу(2 мг/м2).

Доклинические данные. У чувствительных видов животных(кролики и собаки) высшая суточная доза липосомального мифамуртиду, которая не вызывает побочных эффектов, равняется 0,1 мг/кг, что представляет 1,2 и 2 мг/м 2 соответственно. Максимально безопасный уровень препарата Мепакт для животных составляет приблизительно 2 мг/м2, что отвечает рекомендованной дозе для человека.

Даны из проведенного исследования на животных(6-месячные собаки), которым ежедневно внутривенно вводился Мепакт в дозе до 0,5 мг/кг(10 мг/м2), показали, что порог явной токсичности в 8-19 разы более высок, чем рекомендованная клиническая доза для людей.

Основные токсичные эффекты, связанные с высокими суточными и кумулятивными дозами препарата Мепакт, являются усиленным проявлением известных фармакологических эффектов препарата : лихорадка, признаки выраженной зажигательной реакции в виде синовита, бронхопневмония, перикардит, зажигательный некроз печенки и костного мозга. Наблюдались также: кровотечение и удлинение времени свертывания крови, инфаркты, морфологические изменения стенок мелких артерий, отек, перегрузка центральной нервной системы, незначительное влияние на сердечную деятельность, легкая гипонатриемия.

Препарат Мепакт не обнаруживал мутагенных свойств и не вызывал тератогенных эффектов у животных(крысы, кроли). Исследования выявили появление эмбриотоксических эффектов при применении в дозах, токсичных для матерей. Нет никаких результатов исследования общей токсичности, которые указывали бы на вредное влияние на мужскую или женскую репродуктивную систему.

Специальные исследования репродуктивной функции, перинатальной токсичности и канцерогенного потенциала не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Лечение низькодиференцийованой неметастатической операбельной остеосаркомы потом макроскопически полной хирургической резекции у детей, подростков и взрослых молодого возраста. Препарат применяется в комбинации с послеоперационной многокомпонентной химиотерапией. Безопасность и эффективность применения были оценены во время исследований больных в возрасте от 2 до 30 лет на момент установления диагноза(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Совместимое применение препарата с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Совместимое применение нестероидных противовоспалительных средств в высоких дозах(НПЗЗ, ингибиторов циклооксигеназы) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Проведены ограниченные исследования взаимодействия Мепакту с химиотерапией. Хотя эти исследования не являются окончательными, не получено никаких доказательств влияния Мепакту на противоопухолевые эффекты химиотерапии и наоборот. Рекомендуется разделить во времени применение Мепакту и доксорубицину или других лекарственных средств липофилов, если они применяются во время совместимого курса химиотерапии.

Применение Мепакту одновременно с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрину противопоказано в связи с гипотетической возможностью их влияния на макрофаги селезенки и функцию мононуклеарных фагоцитов(см. раздел "Противопоказания").

Кроме того, в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что высокие дозы НПЗЗ(ингибиторов циклооксигеназы) могут блокировать активирующее влияние липосомального мифамуртиду на макрофаги. Поэтому применение высоких доз НПЗЗ противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Следует избегать длительного или рутинного применения кортикостероидов во время лечения Мепактом, поскольку мифамуртид действует через стимуляцию иммунной системы.

Исследование взаимодействия in vitro показали, что липосомальный и нелипосомальный мифамуртид не ингибуе метаболическую активность цитохрома P450 в соединенных микросомах печенки человека. Липосомальный и нелипосомальный мифамуртид не индуктирует метаболическую активность или транскрипцию цитохрома Р450 в первичных культурах свежевыделенных гепатоцитов человека. Таким образом, не ожидается влиянию Мепакту на метаболизм веществ, которые являются субстратом печеночного цитохрома Р450.

Во время больших контролируемых рандомизированных исследований Мепакт применяли с соблюдением рекомендованной дозы и режима введения с другими лекарственными средствами, которые имели известное токсичное влияние на почки(цисплатин, ифосфамид) или печенку(высокие дозы метотрексату, ифосфамиду). Не выявлено усиление этой токсичности и необходимости корректировать дозу мифамуртиду.

Особенности применения

Дыхательная недостаточность. Пациентам с астмой или другими хроническими обструктивными заболеваниями легких в анамнезе следует рассмотреть применение бронходилататорив с профилактической целью. У двух пациентов с астмой было зафиксировано развитие респираторного дистрес-синдрому от легкого к умеренной степени тяжести на фоне применения препарата(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения острой респираторной реакции применения Мепакту нужно прекратить и провести соответствующую терапию.

Нейтропения. Применение Мепакту, чаще при совместимом приложении с химиотерапией, обычно ассоциируется с возникновением транзиторной нейтропении. Эпизоды нейтропенической лихорадки следует контролировать и лечить должным образом. Препарат Мепакт можно применять в течение периода нейтропении, но следует тщательным образом наблюдать за симптомами лихорадки. Лихорадку или озноб в течение больше 8 часов после введения Мепакту следует расценивать как возможное развитие сепсиса.

Реакция воспаления. Возникновение на фоне приема Мепакту признаков выраженной зажигательной реакции, в том числе перикардиту и плевриту, является нечастым явлением. Следует с осторожностью применять препарат пациентам из аутоимунними, зажигательными или другими коллагеновыми болезнями в анамнезе. Во время применения Мепакту за пациентами следует наблюдать относительно возникновения жидких симптомов, таких как артрит или синовит, которые свидетельствуют о наличии неконтролируемой зажигательной реакции.

Сердечно-сосудистые расстройства. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с венозным тромбозом, васкулитом или нестабильными расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе во время применения Мепакту. Если симптомы постоянны и ухудшаются, инфузию препарата следует отложить или отменить. При применении Мепакту в высоких дозах у животных наблюдалось кровотечение. При применении препарата в рекомендованных дозах возникновения кровотечения не ожидается, однако рекомендуется контролировать параметры свертывания крови после первого введения препарата и после нескольких следующих инфузий.

Аллергические реакции. Во время приема препарата Мепакт наблюдались эпизодические аллергические реакции, включая высыпание, затрудненное дыхание и артериальную гипертензию(IV степени) (см. раздел "Побочные реакции"). В некоторых случаях трудно отличить аллергическую реакцию от реакции воспаления немедленного типа, потому необходимо наблюдать за пациентом для своевременного выявления признаков аллергической реакции.

Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота, блюет, потеря аппетита являются очень частыми побочными реакциями. Желудочно-кишечная токсичность может усиливаться при применении препарата Мепакт в комбинации с высокой дозой многокомпонентной химиотерапии, которая ассоциируется с повышенной потребностью в применении парентерального питания.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Даны относительно применения мифамуртиду беременным отсутствуют. Доклинических данных относительно репродуктивной токсичности препарата недостаточно. Мепакт не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективных средств контрацепции.

Кормление груддю. Неизвестно, или екскретуеться мифамуртид в грудное молоко человека.

Выделение мифамуртиду с грудным молоком у животных не исследовалось. Решения о продолжении/прекращения лечения препаратом во время кормления груддю принимают после тщательной оценки соотношение ожидаемой пользы для женщины и потенциального риска для ребенка.

Фертильность. Клинические исследования влияния мифамуртиду на фертильность не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследование влияния на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Необходимо принимать во внимание, что некоторые из очень частых и частых побочных реакций(такие как усталость, головокружения, вертиго и затьмаренисть зрения) могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить под непосредственным надзором врача, который имеет опыт лечения и диагностики остеосаркомы.

Рекомендованная доза мифамуртиду для всех пациентов представляет 2 мг/м2 поверхности тела.

Препарат применяют как адъювантную терапию после резекции: 2 разы на неделю с минимальным интервалом 3 дни в течение 12 недель, потом 1 раз в неделю в течение следующих 24 недель. Курс лечения представляет 48 инфузии в течение 36 недель.

Пациенты пожилого возраста. Во время проведения третьей фазы рандомизированного исследования среди больных, которые проходили лечение остеосаркомы, не было пациентов возрастом свыше 65 лет. В исследование были включены больные в возрасте до 30 лет. Таким образом, нет достаточного количества данных для применения Мепакту больным возрастом свыше 30 лет.

Пациенты с нарушением функции почек или печенки. Почечная недостаточность от легкого к умеренной степени тяжести(клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв) или печеночная недостаточность(класс А или В за шкалой Чайлда-П'ю) не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику мифамуртиду. Тому, такие пациенты не нуждаются корректировки дозы. Однако, принимая во внимание высшую вероятность изменений фармакокинетики мифамуртиду в пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и ограниченность данных из безопасности применения таким пациентам, назначать препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует с особенной осторожностью.

Поскольку даны относительно фармакокинетики мифамуртиду у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют, применять препарат таким пациентам следует с особенной осторожностью.

В случае применения Мепакту после окончания курса химиотерапии рекомендовано постоянно контролировать функции почек и печенки к полному завершению лечения.

Способ применения.

Препарат Мепакт необходимо растворить, профильтровать с помощью фильтра, что добавляется, и дополнительно развести перед введением с соблюдением асептических условий. Растворена, отфильтрованная и разведенная липосомальная суспензия должна быть гомогенной, непрозрачной, от белого к почти белому цвету, без видимых частиц, пены или липидных комочков.

После растворения, фильтрации с помощью предоставленного фильтра и дальнейшего разведения Мепакт вводят путем внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Мепакт нельзя вводить внутривенно струйный.

Рекомендуется выполнять растворение липосомальной суспензии в одноразовых стерильных перчатках в шкафу с потоком ламинарии воздуха в асептических условиях. Перед растворением, фильтрацией и разведением лиофилизированный порошок нужно довести до температуры приблизительно 20-25 °C. Данная процедура может длиться около 30 минут. Каждый флакон растворяют с помощью 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(9 мг/мл) для инъекций. После растворения 1 мл суспензии в флаконе содержит 0,08 мг мифамуртиду. Объем растворенной суспензии в соответствии с рассчитанной дозой изымают с помощью предоставленного фильтра и разводят с помощью дополнительных 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(9 мг/мл) для инъекций согласно инструкции.

Инструкция относительно приготовления препарата Мепакт для внутривенной инфузии.

1. Снять колпачок из флакона и протереть пробку спиртовой салфеткой.

2. Удалить фильтр из блистерной упаковки и снять крышку из голки-фильтра. Иглу следует крепко вставить в перегородку флакона к упору. Крышку Люєра в это время не следует снимать.

3. Подготовить 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл), иглу и шприц.

4. Место на пакете с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл), куда нужно вставить иглу, следует протереть спиртовой салфеткой.

5. С помощью иглы и шприца набирают 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл).

6. После удаления иглы из шприца шприц следует присоединить к фильтра путем открытия крышки Люєра(рис.1).

Рис. 1

7. 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл) медленно добавляют в флакон, постепенно опуская поршень шприца. Фильтр и шприц не следует удалять из флакона.

8. Оставить флакон на 1 минуту, чтобы обеспечить качественное увлажнение сухого вещества.

9. Флакон следует энергично стрясти в течение 1 минуты, держа при этом фильтр и шприц присоединенными. В течение этого времени липосомы образуются непроизвольный(рис. 2).

Рис. 2

10. Для получения необходимой дозы флакон нужно перевернуть и медленно вытягивать поршень шприца(рис. 3). 1 мл растворенной суспензии содержит 0,08 мг мифамуртиду. Объем суспензии, который следует изъять из флакона в соответствии с дозой, рассчитывают за такой формулой:

Объем исключения =3D [12,5 ´ рассчитанная доза в мг] мл

Для удобства ниже предоставляется таблица соответствия :

Рис. 3

11. Потом следует изъять шприц из фильтра и установить новую иглу на шприц, заполненный суспензией. Место прокола пакета следует протереть спиртовой салфеткой и ввести суспензию с шприца до оригинального пакета, который содержит остальные 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл) (рис. 4).

Рис. 4

12. Следует осторожно вращать пакет, чтобы смешать раствор.

13. Данные пациента, время и дату введения препарата нужно отметить на этикетке пакета, который содержит возобновленную, фильтруемую и разведенную липосомальную суспензию.

14. Химическая и физическая стабильность после открытия упаковки хранилась в течение 6 часов при комнатной температуре(приблизительно 20-25 °C).

15. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Иначе за сроки и условия хранения после открытия упаковки, которые, как правило, не должны превышать 6 часы при комнатной температуре, отвечает пользователь.

16. Липосомальную суспензию вводят внутривенно в течение приблизительно 1 часа.

Деть. Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Мепакт не рекомендуется применять детям в возрасте до 2 лет, поскольку данных относительно эффективности и безопасности применения препарата этой возрастной категории недостаточно.

Передозировка. Не зафиксировано сообщений о передозировке при применении препарата за утвержденными показаниями. Максимальная переносимая доза с большой вариабельнистю побочных реакций во время И фазы исследования представляла 4-6 мг/м2. При применении препарата в высших или предельных дозах побочные реакции не угрожали жизни и включали лихорадку, озноб, усталость, тошноту, блюет, головную боль, артериальную гипо- или гипертензию.

У здорового взрослого добровольца, который случайно получил разовую дозу 6,96 мг мифамуртиду, отмечалось развитие оборотной ортостатической гипотонии, связанной с применением такой дозы.

В случае передозировки следует начать соответствующую пидтримуючу терапию. Підтримуючі мероприятия должны отвечать действующим протоколам и выявленным клиническим симптомам. Например, применение парацетамолу для снижения температуры, озноба и головной боли и противорвотных средств(кроме стероидов) при тошноте и блюет.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты за частотой возникновения и согласно классу систем органов классифицируют за такими категориями: очень часто(>1/10), часто(>1/100 и < 1/10). В каждой группе за частотой побочные реакции указаны в порядке снижения серьезности.

Инфекции и инвазия.

Часто: сепсис, целлюлит, назофарингит, инфекции в месте постановки катетера, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции сечевидильного тракта, фарингиты, вирус простого герпеса.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(включая кисты и полипы).

Часто: раковая боль.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: анемия.

Часто: лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильна нейтропения.

Метаболизм и расстройства питания.

Очень часто: анорексия.

Часто: дегидратация, гипокалиемия, снижение аппетита.

Со стороны психики.

Часто: спутывание сознания, депрессия, бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто: парестезия, гипестезия, тремор, сонливость, вялость.

Со стороны органов зрения.

Часто: затьмаренисть зрению.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Часто: вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Часто: цианоз, усиленное сердцебиение, флебит, покраснение, бледность.

Со стороны дыхательной системы.

Очень часто: одышка, тахипноэ, кашель.

Часто: плевральное потовыделение, обострение одышки, производительный кашель, кровохарканье, стридорозне дыхание, носовое кровотечение, одышка при физической нагрузке, блокирование пазух, заложенность носа, фаринголарингеальни боли.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: блюет, пронос, запор, боль в животе, тошнота.

Часто: боль в верхних и нижних отделах живота, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: боль в участке печенки.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: гипергидроз.

Часто: сыпь, зуд, эритема, аллопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Часто: мышечные спазмы, боль в шее, паху, костях, плечах, грудной клетке, костно-мышечная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: гематурия, дизурия, полакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: дисменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: лихорадка, озноб, усталость, переохлаждение, боль, недомогание, астения, боль в грудной клетке.

Часто: периферические отеки, отеки, воспаления слизистой оболочки, эритема в месте введения инфузии, реакции в месте введения инфузии, боль в месте постановки катетера, дискомфорт в грудной клетке, ощущение холода.

Исследование.

Часто: снижение массы тела.

Хирургические и медицинские процедуры.

Часто: боль после проведения процедуры.

Отдельные побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто анемия наблюдалась во время совместимого применения Мепакту с химиотерапевтическими средствами. Во время рандомизированного контролируемого исследования частота возникновения малигнизации костного мозга(острая миелоидна лейкемия/миелодиспластичний синдром) у пациентов, которые получали Мепакт вместе с химиотерапией, была такой же, как и у пациентов, которые получали лишь химиотерапию(приблизительно 2,1 %).

Метаболизм и расстройства питания. Сообщалось об очень частых случаях анорексии(21 %) во время исследования I и II фазы Мепакту у пациентов на поздних стадиях рака.

Со стороны нервной системы. Очень частыми нарушениями являются головная боль(50 %) и головокружение(17 %).

Со стороны органов слуха и равновесия. Потеря слуха может быть связана с химиотерапией ототоксичными препаратами, такими как цисплатин. Влияние Мепакту в сочетании с многокомпонентной химиотерапией на повышение риска потери слуха неизвестно.

Высший процент объективной и субъективной потери слуха наблюдался у пациентов, которые получали Мепакт и химиотерапию(12 % и 4 % соответственно), во время проведения ІІІ фазы исследования сравнительно с пациентами, которые получали лишь химиотерапию(7 % и 1 %). Все пациенты получали суммарную дозу цисплатину 480 мг/м2 как индукционные(неоадъювантную) та/або пидтримуючу(адъювантную) химиотерапию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Тахикардия от легкого к умеренной степени(50 %), артериальная гипертензия(26 %) и артериальная гипотензия(29 %) очень часто наблюдались во время неконтролируемых исследований препарата Мепакт. Есть сообщение об одном серьезном случае развития подострого тромбоза в начале исследования. Однако никаких серьезных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением Мепакту, во время проведения большого рандомизированного контролируемого исследования не было зафиксировано.

Со стороны дыхательной системы. Частыми являются сообщения о возникновении респираторных нарушений, включая одышку(21 %), кашель(18 %), тахипноэ(13 %). У двух пациентов с имеющейся астмой во время лечения препаратом Мепакт в ІІ фазе исследования развился респираторный дистрес-синдром легкой и умеренной степени тяжести.

Со стороны пищеварительного тракта. Самыми частыми побочными явлениями, связанными с применением Мепакту, являются тошнота(57 %) и блюет(44 %). Приблизительно в половины пациентов наблюдались запор(17 %), диарея(13 %) и боль в животе(см. раздел "Особенности применения") .

Со стороны кожи и подкожных тканей. Гипергидроз(11 %) очень часто возникал у пациентов, которые принимали препарат Мепакт, во время неконтролируемых исследований.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль низкой интенсивности, которая включает миалгию(31 %), боль в спине(15 %), боль в конечностях(12 %) и артралгию(10 %), очень часто наблюдался у пациентов, которые принимали препарат Мепакт.

Общие нарушения и реакции в месте введения. В большинстве пациентов был зафиксирован озноб(89 %), лихорадка(85 %) и утомляемость(53 %). Обычно симптомы были от легкого к умеренной степени тяжести и имели преходящий характер. Применялась симптоматическая терапия(например парацетамол для снижения температуры тела). Другими очень частыми побочными явлениями, которые обычно имели легкую или умеренную степень тяжести, является гипотермия(23 %), недомогание(13 %), боль(15 %), астения(13 %) и боль в груди(11 %). Отеки, дискомфорт в грудной клетке, реакции в месте введения или постановки катетера, ощущения холода были менее частыми у этих пациентов и развивались в основном у пациентов на поздних стадиях злокачественного заболевания.

Исследование. Во время исследования II фазы у одного пациента с остеосаркомой зафиксировано увеличение содержимого мочевины и креатинина в крови на фоне применения препарата Мепакт.

Со стороны иммунной системы. Во время исследования И фазы сообщалось об одном случае развития тяжелой аллергической реакции после первой инфузии 6 мг/м2 препарата. В результате развития дрожания, озноба, лихорадки, тошноты, блюет, неконтролируемого кашля, одышки, синюшности губ, головокружения, слабости, артериальной гипотензии, тахикардии, артериальной гипертензии и гипотермии участие в исследовании было прекращено. Во время исследования ІІІ фазы сообщалось об одном случае развития аллергической реакции 4 типа тяжести(артериальная гипертензия), которая нуждается госпитализации(см. раздел "Особенности применения") .

Срок пригодности. 30 месяцы.

Разведенная суспензия: физическая и химическая стабильность хранится в течение 6 часов при температуре не выше 25 ºС.

Условия хранения. Хранить при температуре 2-8 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте! Не замораживать.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими растворами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. Порошок для концентрата для дисперсии для инфузий в флаконе. По 1 флакону и 1 фильтру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Лінц, Австрия/St. Peter - Strasse 25, 4020 Linz, Austria.