Кюрлед-Лп

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЮРЛЕД-ЛП

(QURLED-LP)

Состав

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвиру и 400 мг софосбувиру;

вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат; оболочка таблетки : Opadry II Brown(85F565071).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, овальной формы из фаской, с тиснением "SL" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С(HCV).

Код ATХ J05A P51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледіпасвір - ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходим для репликации РНК и сбора вириона ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибування NS5A под действием ледипасвиру доныне невозможно. Исследование іn vitro из выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего влияния.

Софосбувір - пангенотиповий ингибитор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувір - это депо-форма нуклеотида, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат(GS‑461203), что может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS‑461203(активный метаболит софосбувиру) не является ингибитором ДНК- и РНК-полімераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полімерази.

Противовирусная активность

Значение EC50 ледипасвиру и софосбувиру относительно полноцепного или причудливого репликона, который кодирует последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведенные в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувиру, однако в 12 разы снижало противовирусную активность ледипасвиру против репликона ВГС генотипа 1a.

Таблица 1 Активность ледипасвиру и софосбувиру против причудливого репликона

a Переходный репликон, который содержит NS5A или NS5B, выделен у пациентов.

b Причудливый репликон, который несет гены NS5A из генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледипасвиру, а причудливый репликон, который несет гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, использовал при изучении софосбувиру.

Резистентность

В культурах клеток

Репликон ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру был отобран в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликоне в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфичный мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к >100 - и ≤1000-кратного изменения чувствительности к ледипасвиру, есть замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S - в генотипе 1b; заменами, которые приводят к >1000-кратного изменения, есть M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H - в генотипе 1b.

Репликон ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобран в культурах клеток для разных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликоне всех изученных генотипов. Сайт-специфичный мутагенез замещенного фрагменту S282T в репликоне 8 генотипы привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 разы и снижения способности до вирусной репликации на 89-99 % сравнительно с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир в исследованиях ІІІ фазы(ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациенты(29 - с генотипом 1a и 8 - с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата при содержимом РНК ВГС >1000 МО/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня(предельное значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациенты соответственно.

Варианты NS5A, ассоциируемые с резистентностью(ВАР), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов(22/29 - генотипу 1a и 7/8 - генотипу 1b), которые не достигли стабильного вирусологического ответа(СВВ). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29(76 %) пациентов имелся один или больше ВАРЫ NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных - 7/29 пациенты - на момент неудачи не выявлено ни одно ВАР NS5A. самые распространенные варианты - Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8(88 %) пациентов имелся один или больше ВАРЫ NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не выявлен ВАР NS5A. самый распространенный вариант - Y93H. Из 8 пациентов, в которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациенты прошли 8-недельный курс лечения(n =3D 3 из ледипасвиром/софосбувиром; n =3D 4 из ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациента прошел курс лечения ледипасвиром/софосбувиром длительностью 12 недели. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, в которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 к по меньшей мере 243 раз(наивысшая изученная доза). Сайт-специфичный мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру(кратность изменений EC50 - от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, что определяет резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях ІІІ фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлено у одного пациента с неудачей через 8 недели лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании ІІ фазы(LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВВ по завершению лечения.

В исследовании SIRIUS в 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмеченный рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирину или без него. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов(при генотипе 1а : Q30R/H + L31M/V [n =3D 1] но Q30R [n =3D 1]; при генотипе 1b: Y93H [n =3D 3]).

В исследовании SOLAR - 1 в 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмеченный рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирину. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 11/13 пациентов(при генотипе 1а : лишь Q30R [n =3D 2], Y93C [n =3D 1], Y93H/C [n =3D 2], Q30R + H58D [n =3D 1], M28T + Q30H [n =3D 1]; при генотипе 1b: Y93H [n =3D 3], Y93H/C [n =3D 1]).

В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A : ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, потому данные относительно ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, в которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A(в том числе увеличение количества ВАР, имеющихся на выходном уровни) в основном не наблюдалось на момент неудачи(n =3D 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только небольшое количество пациентов прошли оценивание(всего 5 пациенты с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у одного пациента(генотип 4), тогда как ВАР NS5A, имеющиеся на выходном уровни, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B : замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаи неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случая неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциируемых с резистентностью ВГС на выходном уровни, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях ІІІ фазы показали, что в 16 % пациентов на выходном уровни установленное наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на выходном уровни были выраженнее у пациентов, в которых зарегистрирован рецидив в исследованиях ІІІ фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирину пациентов, которые проходили терапию(группа 1 исследование ION - 2), у 4/4 пациентов из ВАР NS5A на выходном уровни, в которых кратность изменений при применении ледипасвиру представляла ≤100, достигли СВВ. В той же группе лечения все пациенты из ВАР NS5A, в которых кратность изменений представляла >100, рецидив был у 4/13(31 %) сравнительно с 3/95(3 %) у пациентов без ВАР на выходном уровни или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром из рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом(SIRIUS, n =3D 77), которые проходили терапию, 8/8 пациенты из ВАР NS5A на выходном уровни, которые привели к >100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, достигли СВВ12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а(M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b(Y93H). Часть таких ВАР NS5A на выходном уровни, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой(предельное значение для анализа представляет 1 %) к высокой(основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциируемое с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на выходном уровни у любого пациента в исследованиях ІІІ фазы, за популяцией или углубленным секвенированием. СВВ достигнуто у 24 пациентов(n =3D 20 - в случае L159F + C316N; n =3D 1 - в случае L159F и n =3D 3 - в случае N142T), в которых на выходном уровни были имеющиеся варианты, ассоциируемые с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром из рибавирином пациентов после трансплантации печенки с компенсированным заболеванием печенки(SOLAR - 1) в ни одного(n =3D 8) из пациентов, в которых на выходном уровни имелись ВАР NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвиру >100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром/софосбувиром из рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием(независимо от того, или была проведена трансплантация печенки) в 3/7 пациентов из ВАР NS5A, которые приводили к >100‑кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив сравнительно в 4/68 пациентов без ВАР на выходном уровни или из ВАР, которые приводили до ≤100‑кратного снижения чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с хроническим гепатитом С(ХГС) генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не был оценен в полной мере. Никаких значительных отличий между результатами лечения в случае наличия или отсутствия ВАР NS5A на выходном уровни не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледіпасвір был в полной мере активен относительно ассоциируемого с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциируют с резистентностью к ледипасвиру замещению в NS5A полностью подлежали действия софосбувиру. Как софосбувир, так и ледипасвир были активными относительно замещений, ассоциируемых с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия по отличным механизмам действия, например ненуклеозидних ингибиторов NS5B и протеазних ингибиторов NS3. Замещения NS5A, которые определяли резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема ледипасвиру/софосбувиру ВГС-інфікованими пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвиру в плазме крови(Сmax) наблюдалась через 4,0 часы после введения. Поглощение софосбувиру происходило быстро, медиана Сmax наблюдалась приблизительно через 1 час после приема. Медиана Сmax GS - 331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часы после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-інфікованих пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя площадь под фармакокинетичной кривой в пределах длительности наблюдения(AUC0‑24) ледипасвиру(n =3D 2113), софосбувиру(n =3D 1542) и GS - 331007(n =3D 2113) представляла 7290, 1320 и 12 000 нг×год/мл соответственно. Cmax ледипасвиру, софосбувиру и GS - 331007 в стационарном состоянии представляла 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-інфікованих пациентов. Сравнительно со здоровыми добровольцами(n =3D 191), у ВГС-інфікованих пациентов AUC0‑24 и Cmax ледипасвиру были на 24 % и 32 % более низкими соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг площадь под фармакокинетичной кривой <концентрация-время> (AUC) ледипасвиру хранила пропорциональность к дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувиру и GS - 331007 были почти пропорциональны к дозе.

Влияние приема еды

Сравнительно с состоянием натощак, разовый прием ледипасвиру/софосбувиру вместе с едой с умеренным или высоким содержимым жиров приводил к повышению AUC0‑inf софосбувиру приблизительно в 2 разы, однако незначительно влиял на Cmax софосбувиру. Показатели концентрации GS‑331007 и ледипасвиру не изменялись при наличии еды любого типа. Следовательно, принимать препарат Кюрлед-ЛП можно независимо от употребления еды.

Распределение

Ледіпасвір связывается с белками плазмы крови человека на >99,8 %. После одноразового приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C]‑ледипасвиру соотношение концентрации [14C]‑ледипасвиру в крови и плазме представляло от 0,51 до 0,66.

Софосбувір связывается с белками плазмы крови человека приблизительно на 61‑65 %, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS - 331007 в плазме крови человека было минимальным. После одноразового приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]‑софосбувиру соотношение концентрации [14C]‑софосбувиру в крови и плазме представляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвиру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имелся медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14C]‑ледипасвиру в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом(> 98 %). Неизменен ледипасвир также является основным соединением, которое выделяется с калом.

Софосбувір подлежит интенсивному метаболизму в печенке с образованием фармакологически активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS - 461203. Активного метаболиту не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который поддается превращению под действием катепсина А или карбоксилестерази 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидзвъязуючим белком 1 с гистидиновими триадами с дальнейшим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинових нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболиту GS - 331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью к ВГС in vitro. В составе ледипасвиру/софосбувиру GS - 331007 определяет приблизительно 85 % общей системной экспозиции.

Выведение

После одноразового перорального приема [14C]‑ледипасвиру в дозе 90 мг среднее общее выведение [14C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой представляло 87 %, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом(86 %). Неизменен ледипасвир в составе кала представлял в среднем 70 % введенной дозы, окиснений метаболит М19 представлял 2,2 % введенной дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвиру с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем(приблизительно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвиру у здоровых добровольцев после приема ледипасвиру/софосбувиру в состоянии натощак представляла 47 часы.

После одноразового перорального приема [14C]‑софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и видихуваним воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувиру, что выводилась с мочой, была в форме GS - 331007(78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувиру. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS - 331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувиру и GS‑331007 после приема ледипасвиру/софосбувиру представляла 0,5 и 27 часы соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов(ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов(ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS - 331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов(ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвиру/софосбувиру относительно влияния на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледипасвир не выступал в качестве ингибитора клеточного транспорта в печенке, в том числе относительно OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лекарственных препаратов и токсинов(MATE) 1, белка множественной медикаментозной резистентности(MRP) 2 или MRP4. Софосбувір и GS - 331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов Р-глікопротеїну(P‑gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS - 331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувір и GS - 331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази(УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особенных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвиру, софосбувиру или GS - 331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувиру или GS - 331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвиру были соответственно на 77 % и 58 % более высокими у женщин, чем у мужчин, однако связки между статью и AUC ледипасвиру не были клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-інфікованих пациентов, показал, что в пределах проанализированного векового диапазона(от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на AUC ледипасвиру, софосбувиру или GS - 331007. В клинические исследования ледипасвиру/софосбувиру включено 235 пациенты(8,6 % от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при условии одноразового введения ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-негативним пациентам с острой почечной недостаточностью(расчетная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) <30 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] клиренс креатинину(CrCl) - 22 [17‑29] мл/хв). Не наблюдалось клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувиру изучали у ВГС-негативних пациентов с легкой(рШКФ ≥50 и <80 мл/хв/1,73 м2), умеренной(рШКФ ≥30 и <50 мл/хв/1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью(рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) и пациентов с терминальной стадией почечной независимости(ТСНН), что требовало гемодиализа после одноразового введения софосбувиру в дозе 400 мг. Сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек(рШКФ >80 мл/хв/1,73 м2), AUC0‑inf софосбувиру была на 61 %, 107 % и 171 % более высокой в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑inf GS - 331007 была на 55 %, 88 % и 451 % более высокой соответственно. У пациентов из ТСНН, сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0‑inf софосбувиру была на 28 % более высокой при приеме софосбувиру за 1 час до гемодиализа и на 60 % более высокой - при приеме софосбувиру через 1 час после гемодиализа. AUC0‑inf GS - 331007 у пациентов из ТСНН, которые принимали софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была по меньшей мере в 10 разы и в 20 разы более высокой соответственно. GS - 331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения представляет приблизительно 53 %. После одноразового введения софосбувиру в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18 % введенной дозы софосбувиру. Беспечность и эффективность применения софосбувиру пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при условии одноразового приема ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-негативними пациентами с острой печеночной недостаточностью(класс C за классификацией СРТ). Экспозиция ледипасвиру в плазме крови(AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печенки. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-інфікованих пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвиру.

Фармакокинетику софосбувиру изучали после семидневного приема софосбувиру в дозе 400 мг ВГС-інфікованими пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью(классы В и С за классификацией СРТ). Сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки, AUC0‑24 софосбувиру была на 126 % и 143 % более высокой в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, причем AUC0‑24 GS - 331007 была на 18 % и 9 % более высокой соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-інфікованих пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувиру и GS - 331007.

Масса тела

Масса тела не имела значительного влияния на экспозицию софосбувиру, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвиру снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвиру, софосбувиру и GS - 331007 у пациентов детского возраста не установлено(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

Препарат Кюрлед-ЛП показан для лечения хронического гепатита С(ХГС) у взрослых пациентов(см. разделы "Фармакодинамика", "Особенные меры безопасности" и "Способ применения и дозы").

Касательно генотип-специфичной активности вируса гепатита С(ВГС) см. разделы "Фармакодинамика" и "Особенные меры безопасности".

Противопоказание

Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Совместимое приложение из розувастатином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение с сильными индукторами P- гликопротеина(P - gp)

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp в кишечнике(рифампицин, рифабутин, зверобой(Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее приложение значительно снижает концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Кюрлед-ЛП(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные меры безопасности

Препарат Кюрлед-ЛП не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Генотип-специфічна активность

Рекомендованные для разных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе "Способ применения и дозы". Информация из генотип-специфичной вирусологической и клинической активности приведенная в разделе "Фармакодинамика".

Клинические данные в поддержку применения препарата Кюрлед-ЛП для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограниченные(см. раздел "Фармакодинамика"). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, сравнительно с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином, не исследованная. Для всех пациентов с генотипом 3, что прошли курс терапии, а также больных циррозом печенки пациентов с генотипом 3, которые не проходили предыдущую терапию, рекомендованный 24-недельный курс консервативного лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические данные в поддержку применения препарата Кюрлед-ЛП для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограниченные(см. раздел "Фармакодинамика").

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения препарата Кюрлед-ЛП и амиодарону вместе с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без них, зарегистрированные случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместимое приложение из амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувиру с противовирусными препаратами прямого действия(ППД) было ограниченным. Поскольку совместимое приложение может угрожать жизни, то амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Кюрлед-ЛП, лишь при условии, что другие альтернативные противоаритмичные лекарственные средства плохо переносятся или противопоказанные.

Если сопутствующее применение амиодарону необходимо, после назначения препарата Кюрлед-ЛП рекомендовано проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного заведения.

Через длительный период полувыведения амиодарону следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарону в течение последних нескольких месяцев и начали курс приема препарата Кюрлед-ЛП.

Все пациенты, которые принимают препарат Кюрлед-ЛП в комбинации из амиодароном или с другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений, или без таких, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые раньше принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-інфекції

У пациентов, в которых лечения ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекту, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледипасвиру(см. раздел "Фармакодинамика"). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного дальнейшего наблюдения. Доныне нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, в которых эффективность ледипасвиру/софосбувиру отсутствовала. Аналогично, на данное время отсутствующие данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназних ингибиторов NS3/4A пациентам, в которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназних ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения инфекции ВГС. Следовательно, следует рассмотреть возможность удлинения периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нужна. Беспечность применения препарата Кюрлед-ЛП пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Кюрлед-ЛП из рибавирином пациентам, в каких CrCl <50 мл/хв, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции для медицинского применения рибавирину(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с декомпенсированным циррозом печенки та/або пациенты, которые ожидают на трансплантацию печенки или перенесли трансплантацию печенки

Эффективность применения ледипасвиру/софосбувиру пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипу 6, с декомпенсированным циррозом печенки та/або тем, кто ожидает на трансплантацию печенки или перенесли трансплантацию печенки, не изучали. Лечение препаратом Кюрлед-ЛП нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике(например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови, которая приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Кюрлед-ЛП. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендованное вместе с препаратом Кюрлед-ЛП(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Кюрлед-ЛП приводит к повышению экспозиции тенофовиру, особенно в случае одновременного приложения с терапией ВИЧ с применением тенофовиру дизопроксилу фумарата и активатора фармакокинетики(ритонавиру или кобицистату). Беспечность тенофовиру дизопроксилу фумарата на фоне применения препарата Кюрлед-ЛП и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Кюрлед-ЛП и комбинированных таблеток елвітегравіру/кобіцистату/ емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата в фиксированной дозе или тенофовиру дизопроксилу фумарата вместе с усиленным протеазним ингибитором ВИЧ(например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, которые принимают препарат Кюрлед-ЛП вместе с елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом или из тенофовиру дизопроксилу фумаратом и усиленным протеиназним ингибитором ВИЧ, необходимый контроль относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовиру. Рекомендации из мониторинга функций почек изложены в инструкциях для медицинского применения тенофовиру дизопроксилу фумарата, емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата или елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарата.

Применение с редуктазними ингибиторами HMG - CoA

Сопутствующее применение препарата Кюрлед-ЛП и редуктазних ингибиторов HMG - CoA(статинив) может повлечь существенное повышение концентрации статинив, что приведет к повышенной достоверности развития миопатии и рабдомиолизу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ(вирус гепатита В)

Были зафиксированы случаи реактивации вируса гепатита В(ВГВ), некоторые из них − летальные, под время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ-скринінг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ есть риск реактивации ВГВ, потому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Пациенты детского возраста

Кюрлед-ЛП не рекомендовано назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку беспечность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, потому его не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав препарата Кюрлед-ЛП входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения препаратом Кюрлед-ЛП.

Способность препарата Кюрлед-ЛП влиять на действие других лекарственных средств

Ледіпасвір in vitro выступает в качестве ингибитора переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, которая определяет резистентность к раку молочной железы(BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Даны in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может выступать в качестве слабого индуктора метаболизуючих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, которые являются субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледіпасвір in vitro приводил к ингибування CYP3A4 и UGT1A1 кишечнику. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, что метаболизуються этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие препарата Кюрлед-ЛП

Ледіпасвір и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS - 331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp(например, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови, соответственно снижая терапевтическую эффективность ледипасвиру/софосбувиру, потому применение их с препаратом Кюрлед-ЛП противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике(например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови, которая приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Кюрлед-ЛП. Сопутствующее применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Кюрлед-ЛП не рекомендуется(см. раздел "Особенные меры безопасности"). Сопутствующее приложение с лекарственными средствами, какие ингибують P - gp та/або BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвиру и софосбувиру без повышения концентрации GS - 331007 в плазме крови; сопутствующее применение препарата Кюрлед-ЛП с ингибиторами P‑gp та/або BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия из ледипасвиром/софосбувиром, опосредствованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятные.

Пациенты, которые получают антагонисты витамина К

Учитывая то, что функция печенки может измениться во время лечения препаратом Кюрлед-ЛП, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения.

Взаимодействие препарата Кюрлед-ЛП с другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведенный перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами(где 90 % доверительный интервал [ДІ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находился в пределах "↔", увеличивался "↑" или уменьшался "↓" относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Описанные виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с применением ледипасвиру/софосбувиру, или ледипасвиру и софосбувиру как независимых лекарственных средств, или являют собой вероятные виды медикаментозного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвиру/софосбувиру. Данные таблицы не исчерпывают.

Таблица 2 Взаимодействие препарата Кюрлед-ЛП с другими лекарственными средствами

a Среднее отношение(90 % ДІ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта =3D 1,00.

b Все исследования из изучения взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

c Прием в виде препарата Кюрлед-ЛП.

d Пределы отсутствия фармакокинетичной взаимодействия 70‑143 %.

e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

f Поэтапный прием(1 раз на 12 часы) атазанавиру/ритонавиру + емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата или дарунавиру/ритонавиру + емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата и препарата Кюрлед-ЛП дал подобные результаты.

g Исследование проведено при применении двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125 %.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Кюрлед-ЛП из рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированные существенные тератогенные та/або ембриоцидальни эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и по завершению лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции для медицинского применения рибавирину. Для получения дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения рибавирину.

Беременность

Даны относительно применения ледипасвиру, софосбувиру или препарату Кюрлед-ЛП беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало(менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кролей не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвиру или софосбувиру. Не было возможности полностью установить пределы экспозиции софосбувиру у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

Как профилактической меры рекомендовано избегать применение препарата Кюрлед-ЛП в период беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или ледипасвир или софосбувир и его метаболити выводятся в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболити софосбувиру имеются в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления груддю препарат Кюрлед-ЛП применять не следует.

Фертильность

Даны относительно влияния препарата Кюрлед-ЛП на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвиру или софосбувиру на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирину и препарата Кюрлед-ЛП противопоказания относительно назначения рибавирину в период беременности или кормления груддю добавляются(см. также инструкцию для медицинского применения рибавирину).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кюрлед-ЛП(при применении как монотерапии или в комбинации из рибавирином) не проявляет негативного влияния на способность руководить транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что при применении ледипасвиру/софосбувиру утомляемость наблюдалась чаще, чем при приеме плацебо.

Способ применения и дозы

Назначение препарата Кюрлед-ЛП и мониторинг его приема должен осуществлять врач, который имеет опыт лечения пациентов из ХГС.

Дозирование

Рекомендованная доза Кюрлед-ЛП представляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Применять независимо от употребления еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Таблица 3 Рекомендованная длительность лечения препаратом Кюрлед-ЛП и рекомендованные методы применения сопутствующий назначенного рибавирину для определенных подгрупп пациентов

* В том числе пациенты, коинфиковани вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

В случае применения в комбинации из рибавирином см. также инструкцию для медицинского применения рибавирину.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, который требует добавления рибавирину к курсу лечения(см. таблицу 3), суточная доза рибавирину зависит от массы тела(<75 кг =3D 1000 мг и ≥75 кг =3D 1200 мг); две отдельных дозы следует принимать перорально во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной суточной дозе. При достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы к максимальной − 1000‑1200 мг на сутки(1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При достаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить за клиническими показаниями, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирину пациентам, которые принимают 1000‑1200 мг/сутки.

В случае применения препарата Кюрлед-ЛП в комбинации из рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирину или отменить его в случае необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации из коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 4. Рекомендации относительно коррекции дозы рибавирину при одновременном приложении с препаратом Кюрлед-ЛП

Потом отмены рибавирину через отклонение лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попробовать обновить прием рибавирину в дозе 600 мг/сутки с дальнейшим повышением дозы до 800 мг на сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирину до изначально назначенной(от 1000 мг до 1200 мг на сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае блюет в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если блюет возникло больше чем через 5 часы после приема, дополнительный прием не нужен(см. раздел "Фармакодинамика").

Если прием препарата пропущен и еще не прошло 18 часы с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно быстрее, а следующий прием − в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часы, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится(см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нужна. Беспечность ледипасвиру/софосбувиру для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена(см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью(класс A, B или C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркотта [CPT]) не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Беспечность и эффективность ледипасвиру/софосбувиру установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом(см. раздел "Фармакодинамика").

Путь введения

Для перорального приема.

Таблетку глотают целой. Применяют независимо от употребления еды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, потому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть

Беспечность препарата Кюрлед-ЛП для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Наивысшие документируемые дозы ледипасвиру и софосбувиру представляли 120 мг 2 разы на сутки в течение 10 дней и одноразово в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз, частота и тяжесть нежелательных явлений были близкими к таким в группе плацебо. Влияние препарата в высших дозах неизвестно.

Специфического антидота при передозировке препарата Кюрлед-ЛП не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента относительно токсичности. Лечение передозировки препаратом Кюрлед-ЛП включает общие пидтримуючи мероприятия, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвиру с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ дает возможность эффективно удалять основной метаболит софосбувиру в крови, GS - 331007, с коэффициентом удаления 53 %.

Побочные реакции

Общая информация относительно профиля беспечности

Анализ беспечности ледипасвиру/софосбувиру базируется на совокупных данных трех клинических исследований ІІІ фазы(ION - 3, ION - 1 и ION - 2) с участием 215, 539 и 326 пациенты, которые принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациенты, которые принимали ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приема ледипасвиру/софосбувиру. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение беспечности ледипасвиру/софосбувиру(12 недели) и плацебо в 155 пациентов с циррозом.

Часть пациентов, которые досрочно прекратили лечение через нежелательные явления, представляет 0 %,<1 % и 1 % среди пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно и <1 %, 0 % и 2 % среди пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир, сравнительно с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвиру/софосбувиру из рибавирином, самыми частыми побочными реакциями на ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии отвечали установленному профилю беспечности рибавирину без роста частоты или степени тяжести предсказуемых побочных реакций.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата Кюрлед-ЛП, приведены за классом систем органов и частотой(см. таблицу 5). Частота определяется таким образом: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000).

Таблица 5 Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Кюрлед-ЛП

Пациенты с декомпенсированным циррозом та/або пациенты, которые ожидали на трансплантацию печенки или находились после трансплантации печенки

Профиль беспечности ледипасвиру/софосбувиру из рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печенки та/або пациентами после трансплантации печенки изучали в открытом исследовании(SOLAR - 1). У пациентов с декомпенсированным циррозом та/або у пациентов после трансплантации печенки, которые принимали ледипасвир/софосбувир из рибавирином, не выявлены новых побочных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные, оказывались чаще, чем в исследованиях, в которых не брали участия пациенты с декомпенсацией та/або пациенты в период после трансплантации печенки, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печенки та/або трансплантации или отвечали установленному профилю беспечности рибавирину.

Снижение уровня гемоглобина к <10 г/дл и <8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось в 39 % и 13 % пациенты, которые принимали ледипасвир/софосбувир из рибавирином соответственно. Рибавірин отменено в 19 % пациентов.

10 % реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Беспечность применения препарата Кюрлед-ЛП детям и подросткам в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались в случае применения препарата Кюрлед-ЛП вместе с амиодароном та/або другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они дают возможность продолжать мониторинг соотношения преимущества/риск лекарственного средства. Работникам системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с крышкой полипропилена для защиты от детей. Каждый флакон содержит 28 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиефирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Местонахождение заявителя

201, Деваврата Сектор 17, Ваши, Наві Мумбай - 400 703, Индия.