Кораксан® 7,5 Мг

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Кораксан® 5 мг(Coraxan® 5 mg)

Кораксан® 7,5 мг(Coraxan® 7 5 mg)

Состав

действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка содержит 5 мг ивабрадину, что отвечает 5,39 мг ивабрадину гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадину, что отвечает 8,085 мг ивабрадину гидрохлорида;

допомiжнi вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремнию диоксид коллоидный безводен;

пленочная оболочка: глицерин, гипромелоза, железа оксид желт(E 172), железа оксид красен(E 172), макрогол 6000, магнию стеарат, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кораксан® 5 мг: таблетка вытянутой формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками на обоих краях и тиснением "5" с одной стороны и "" - из другого.

Кораксан® 7,5 мг: таблетка треугольной формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с тиснением "7.5" с одной стороны и "" − из другого.

Фармакотерапевтична группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код ATX С01Е B17.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Івабрадин - это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений(ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибування Іf- потока, который контролирует спонтанную диастоличну деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Івабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Івабрадин также может взаимодействовать из Іh- потоком сетчатки глаза, какие похожие за структурой из Іf- потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття в результате уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств(внезапное изменение освещения) частичное ингибування ивабрадином Іh- потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамічні эффекты.

Основным фармакодинамичной свойством ивабрадину является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадину в дозах < 20 мг дважды на сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, которое снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд./хв. (см. раздел "Побочные реакции").

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах(5-7,5 мг дважды на сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд./хв. в состоянии спокойствия и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Івабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда(негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков :

· в клинических электрофизиологичных исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярну проводимость или на корректируемый интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка [ФВЛШ] представляет 30-45 %) ивабрадин не обнаруживал никакого негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангінальну и антиишемическую эффективность ивабрадину было доказано в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований(три сравнительно с плацебо и по одному из атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовали 4111 пациента с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Івабрадин в дозе 5 мг дважды на сутки довел свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой на протяжении 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадину до 7,5 мг дважды на сутки было доказано в ходе контролируемого сравнительного исследования из атенололом: длительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды на сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды на сутки наблюдалось дальнейшее увеличение длительности нагрузки еще почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальни и антиишемические свойства ивабрадину были подтверждены у пациентов возрастом ≥ 65 годы. Эффективность ивабрадину в дозах 5 и 7,5 мг дважды на сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой(общая длительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития нападения стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количеству нападений стенокардии приблизительно на 70 %. Режим дозирования ивабрадину дважды на сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования при участии 889 пациентов ивабрадин, что назначался дополнительно к атенололу в дозе 50 мг на сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период(через 12 часы после приема).

Исследования из изучения эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадину полностью хранится на протяжении 3-4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности(потери эффективности) или эффекта "отмены" после внезапного прекращения лечения. Антиангінальна и антиишемическая эффективность ивабрадину были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения(ПД), которое отображает потребность миокарда в кислороде, в покое и во время физической нагрузки(ПД =3D ЧСС х систолическое артериальное давление [САТ]). Влияние ивабрадину на артериальное давление(АО) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование длительностью 1 год при участии 713 пациентов подтвердило стойкий эффект ивабрадину относительно снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадину на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом(n =3D 457) было подтверждено антиишемическую и антиангинальну эффективность и безопасность применения ивабрадину.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL из изучения заболеваемости и смертности при участии 10 917 лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ < 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии(86,9 % пациенты получали β-блокатори). Основным критерием эффективности(первичная комбинированная конечная точка) были общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций в результате инфаркта миокарда(ІМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности(СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадину или плацебо как в общей популяции(относительный риск [ВР] 1,00; p =3D 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов из ЧСС ≥ 70 уд./хв. (ВР 0,91; p =3D 0,17). Однако в группе больных из ЧСС ≥ 70 уд./хв., какие принимали ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ІМ уменьшилась на 36 % (p =3D 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов - на 30 % (p =3D 0,016).

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией(n =3D 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24 % в группе ивабрадину(p =3D 0,05). Это преимущество было предопределено в основном значительным уменьшением частоты госпитализаций в результате ІМ(42 %; p =3D 0,021). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ІМ было еще существеннее(73 %; p =3D 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд./хв.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY из изучения заболеваемости и смертности при участии 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности(ФВЛШ > 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшим дозированием, чем утверждено(начальная доза - 7,5 мг дважды на сутки [5 мг дважды на сутки для пациентов возрастом старше 75 годы], но титрация дозы до 10 мг дважды на сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницу в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадину сравнительно с группой плацебо(ВР 1,08; р =3D 0,197). Брадикардия наблюдалась в 17,9 % пациентов группы ивабрадину(2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациенты получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией ІІ класса или выше за классификацией Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний(CCS) (n =3D 12 049) (3,4 % случаи на год против 2,9 %, ВР 1,18; р =3D 0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта выявлено не было(n =3D 14 286) (ВР 1,11; р =3D 0,110).

Использование в исследовании выше утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT - многоцентровое международное рандомизировано двойное слепое плацебо-контролируемое исследование из изучения заболеваемости и смертности, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН(ХСН) и дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ ≤ 35 %). В исследовании участвовали больные на систолическую ХСН II - IV функциональных классов(за классификацией хронической сердечной недостаточности Нью-йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) длительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд./хв. в состоянии спокойствия.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторив(89 %), ингибиторов АПФ та/або антагонистов ангиотензина ІІ(91 %), диуретиков(83 %) и антагонистов альдостерону(60 %). В группе ивабрадину 67 % пациенты получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг дважды на сутки. Медиана наблюдения - 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./хв. сравнительно с исходным значением 80 уд./хв. Разница в ЧСС между группами ивабрадину и плацебо представляла 10,8 уд./хв. после 28 дней приема, 9,1 уд./хв. - 12 месяцы и 8,3 уд./хв. - 24 месяцев.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки(смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18 % (ВР 0,82, 95 % доверительный интервал [ДІ] 0,75-0,90; p < 0,0001). Абсолютное уменьшение ВР представляло 4,2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяцы терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки главным образом были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН(абсолютное уменьшение ВР - 4,7 %) и смертей от СН(абсолютное уменьшение ВР - 1,1 %).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличию сопутствующего заболевания(сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов из ЧСС ≥ 75 уд./хв. (n =3D 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ВР 0,76, 95 % ДІ 0,68-0,85; p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть по любой причине(ВР 0,83, 95 % ДІ 0,72-0,96; p < 0,0109) и смерть в результате сердечно-сосудистых событий(ВР 0,83, 95 % ДІ 0,71-0,97; p < 0,0166). Профиль безопасности ивабрадину в этой подгруппе пациентов отвечает такому для общей популяции.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, которые получали терапию β-блокаторами(ВР 0,85, 95 % ДІ 0,76-0,94). В подгруппе пациентов из ЧСС ≥ 75 уд./хв., какие принимали β-блокатори в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку(ВР 0,97, 95 % ДІ 0,74-1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН(ВР 0,79, 95 % ДІ 0,56-1,10) или смерть от СН(ВР 0,69, 95 % ДІ 0,31-1,53).

В 887(28 %) больных группы ивабрадину отмечалось достоверное улучшение функционального класса(за классификацией NYHA) сравнительно с 776(24 %) пациентами группы плацебо(р =3D 0,001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 97 пациентов, данные, полученные во время специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего визуального пути(с помощью анализа электроретинограммы, статичных и кинетических зрительных полей, цветного зрения, остроты зрения), у пациентов, которые применяли ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтверждены любой ретинальной токсичности.

Фармакокинетика.

В физиологичных условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде(> 10 мг/мл). Івабрадин есть S- энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадину есть N- десметилеваний дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация(Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадину представляет почти 40 %, что предопределенно эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печенку. Принятие препарата одновременно с едой замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Во избежание интраиндивидуальних колебаний концентрации ивабрадину в плазме крови, препарат рекомендовано принимать во время употребления еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Приблизительно 70 % ивабрадину связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия представляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды на время Cmax в плазме складывает приблизительно 22 нг/мл(CV =3D 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации равняется 10 нг/мл(CV =3D 38 %).

Биотрансформация. Івабрадин экстенсивно метаболизуеться в печенке и кишечнике путем окисает системой цитохрома P450 3A4(CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадину есть его N- десметилеваний дериват(S18982), концентрация которого представляет 40 % от концентрации ивабрадину гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизуеться системой цитохрома CYP3A4. Івабрадин имеет низкое родство из CYP3A4, не активирует и не ингибуе его, а следовательно, достоверно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадину в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадину представляет 2 часы(70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), и эффективный период полувыведения − 11 часы. Общий клиренс ивабрадину - 400 мл/мин., а почечный клиренс ивабрадину - 70 мл/мин. Экскреция метаболитив происходит в одинаковой степени через мочу и кал. Приблизительно 4 % активного вещества выводятся через мочу в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадину для доз 0,5-24 мг являются линейными.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(от 65 и даже 75 годы) : фармакокинетични параметры(AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетичних параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности(клиренс креатинина 15‑60 мл/мин.) на кинетику ивабрадину является минимальным учитывая небольшую часть почечного клиренса(около 20 %) от общего клиренса ивабрадину и его основного метаболиту S18982(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадину и основного активного метаболиту были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печенки. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадину у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточным; у больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадину и его активного метаболиту в плазме крови для доз 15-20 мг дважды на сутки. При применении больших доз снижения ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадину в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадину в плазме может быть предопределена использованием ивабрадину в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадину в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Клинические характеристики

Показание

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Кораксан® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./хв. Препарат следует назначать:

• пациентам, которые имеют противопоказание или ограничение к применению β‑адреноблокаторив;
• в комбинации из β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторив.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий(сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов из симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./хв.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам.

· ЧСС в состоянии спокойствия < 70 уд./хв. к началу лечения.

· Кардиогенный шок.

· Острый инфаркт миокарда.

• Тяжелая артериальная гипотензия(АО < 90/50 мм рт. ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатріальна блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма(ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

· Нестабильная стенокардия.

· AV- блокада III степени.

• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").
• Одновременное приложение из верапамилом или дилтиаземом, которые принадлежат к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, что имеют свойства снижать ЧСС(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Беременность, период кормления груддю и женщины детородного возраста, которые не применяют надлежащие мероприятия контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, которые продлевают интервал QT, :

· Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

· Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадину и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые продлевают интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности(см. раздел "Особенности применения").

Комбинации, которые нуждаются предостережений при применении.

Салуретики(тиазидни и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Івабрадин может повлечь возникновение брадикардии, комбинация которой из гипокалиемию может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом продленного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Цитохром P450 3A4(CYP3A4). Івабрадин метаболизуеться только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4(слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию из ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадину в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадину в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказанные комбинации.

Противопоказанное одновременное применение ивабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, которые принадлежат к производным азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. раздел "Противопоказания"). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол(200 мг/сутки) и джозамицин(по 1 г дважды на сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадину в плазме крови в 7-8 разы.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования при участии здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадину с препаратами, которые снижают ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадину(в 2‑3 разы по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./хв. Одновременное применение ивабрадину и этих лекарственных средств противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадину вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, которые нуждаются предостережений при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например флуконазол). Одновременное приложение из ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды на сутки, если ЧСС в состоянии спокойствия > 70 уд./хв. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 - рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой(Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов из ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет потребность корректировать дозу ивабрадину. При одновременном использовании ивабрадину в дозе 10 мг дважды на сутки и зверобою концентрация ивабрадину снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадину таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ- КоA- редуктази(симвастатин), дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатину, амлодипину, лацидипину, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарину, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования ІІІ фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина ІІ, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерону, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ- КоA- редуктази, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Особенности применения

Особенные предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Івабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий(таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. раздел "Фармакодинамика").

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии спокойствия перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, которые принимают ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается < 50 уд./хв., или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Аритмии. Івабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия(вентрикулярная или суправентрикулярна), прием ивабрадину уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией передсердь и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, которые принимают ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции передсердь(см. раздел "Побочные реакции"). Фибрилляция передсердь возникает чаще у пациентов, которые одновременно применяют амиодарон или сильнодействующие антиаритмичные лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг по состоянию пациентов с целью своевременной диагностики развития мигающей аритмии(пароксизмальной или персистуючеи) с проведением Экг-мониторинга, если это клинически обосновано(ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции передсердь и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция передсердь, следует тщательным образом взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения "польза/риск".

Пациенты из ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой ножки пучка Гіса, блокада правой ножки пучка Гіса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным надзором.

Пациенты из AV- блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендованный.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, в каких ЧСС в состоянии спокойствия к началу лечения представляет < 70 уд./хв. (см. раздел "Противопоказания"). Если во время терапии ЧСС в покое снижается < 50 уд./хв. или пациент чувствует симптомы, которые являются проявлениями брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд./хв. или симптомы брадикардии длятся(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Сообщений о небеспечности использования ивабрадину с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов(амлодипин) не приходило. Дополнительная эффективность ивабрадину в комбинации с дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов не исследовалась(см. раздел "Фармакодинамика").

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным на ХСН IV функционального класса(за классификацией NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных относительно этой популяции.

Инсульт. Івабрадин не рекомендовано назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, через то что исследования при участии такой группы пациентов не проводились.

Зрительная функция. Івабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств относительно токсичного влияния долговременного лечения ивабрадином на сетчатку(см. раздел "Фармакодинамика"). В случае возникновения любого непредсказуемого нарушения зрительной функции лечения необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожностей при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадину пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой артериальной гипотензией(АО < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция передсердь. Кардіоаритмії. Доказательств относительно риска возникновения тяжелой брадикардии в случае возобновления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC- кардиоверсию(какая не является неотложной) рекомендуется не раньше чем через 24 часы после последнего приема ивабрадину.

Пациенты, которые имеют пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимают препараты, которые продлевают интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости назначения ивабрадину вышеупомянутым пациентам рекомендованный тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадину может усилить удлинение интервала QT, который ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются изменений в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, которые применяли ивабрадин, наблюдалось больше эпизоды повышения АО(7,1 %) сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадину. В случае внедрения изменений в терапии пациентов из ХСН во время применения ивабрадину АО следует контролировать через определенные промежутки времени(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, потому пациентам с урожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие мероприятия контрацепции.

Беременность. Даны относительно применения ивабрадину беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсичное влияние ивабрадину на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадину во время беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадину во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются лечения ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и избрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадину на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В ходе целевого исследования при участии здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами. Однако в писляреестрацийний период сообщалось о случаях нарушения способности руководить автомобилем через зрительные симптомы. Применение ивабрадину может повлечь временное возникновение зрительных феноменов, по большей части в виде фосфена, который обычно появляется в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо принимать во внимание при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Кораксан® назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально два раза на сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Кораксан® 5 мг можно разделить на уровне дозы.

Таблетка препарата Кораксан® 7,5 мг не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение относительно начала лечения или проведения титрации дозирования рекомендовано принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадину не должна превышать 5 мг дважды на сутки. Если у пациентов, которые принимают ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды на сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадину можно увеличить к следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии спокойствия остается на уровне > 60 уд./хв. Підтримуюча доза не должна превышать 7,5 мг дважды на сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадину следует прекратить.

Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение является незначительным и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии спокойствия в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд./хв. в состоянии спокойствия или пациент чувствует симптомы, которые являются проявлениями брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг дважды на сутки(1/2 таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды на сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС(см. раздел "Особенности применения"). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд./хв. или если симптомы брадикардии длятся, невзирая на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендованная начальная доза ивабрадину представляет 5 мг дважды на сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды на сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд./хв. в состоянии спокойствия; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг дважды на сутки(½ таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды на сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд./хв. в состоянии спокойствия или пациент чувствует симптомы, предопределенные брадикардией(головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд./хв., дозу ивабрадину 5 мг дважды на сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд./хв. в покое или пациент чувствует симптомы, предопределенные брадикардией, при применении ивабрадину по 7,5 или 5 мг дважды на сутки необходимо постепенно снизить дозу к следующей меньшей. Если ЧСС есть постоянно > 60 уд./хв. в состоянии спокойствия, пациентам, которые принимают ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды на сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей больше.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд./хв. или симптомы брадикардии длятся(см. раздел "Особенности применения").

Особенные категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечения начинают с меньшей начальной дозы(2,5 мг дважды на сутки, то есть ½ таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды на сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты, в которых клиренс креатинина > 15 мл/мин., не нуждаются коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика"). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печенки. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований при участии этой группы больных, а также через возможность значительного увеличения концентрации препарата в крови(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокiнетика").

Деть

Безопасность и эффективность применения ивабрадину детьми(< 18 годы) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и длительной брадикардии(см. раздел "Побочные реакции"). Тяжелые формы брадикардии нуждаются симптоматической терапии в специализированных заведениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендованное применение внутривенных β-стимулюючих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Івабрадин изучался в ходе клинических исследований при участии приблизительно 45 000 человек.

Самые частые побочные реакции ивабрадину - зрительные феномены(фосфен) и брадикардия являются дозозависимыми и предопределены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут оказываться нижеозначенные побочные реакции, которые за частотой распределены таким образом, : очень часто(³ 1/10); часто(³ 1/100, < 1/10); нечасто(³ 1/1000, < 1/100); редко(³ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно определить согласно имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, достоверно связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, достоверно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены(фосфен). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV- блокада I степени(на ЭКГ - удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция передсердь. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АV- блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое кровяное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, достоверно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной ділянці*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоедема; высыпание. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, достоверно связанная с брадикардией; усталость, достоверно связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, достоверно связанное с брадикардией.

Исследование. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены(фосфен) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение предопределено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывает как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение(персистенция сетчатки). Фосфен возникает преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось по большей части о легкой или умеренной интенсивности фосфена. Весь фосфен проходил во время лечения или после его прекращения, большинство(77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациента требовали изменений обычной деятельности или отмены лечения через возникновение фосфена.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно на протяжении первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии из ЧСС ≤ 40 уд./хв. имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция передсердь наблюдалась в 5,3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 3,8 % пациенты группы плацебо. Возведенный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований ІІ и ІІІ фаз длительностью не менее 3 месяцев за участием больше 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции передсердь представляла 4,86 % у пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 4,08 % у пациентов группы плацебо, который отвечает относительному риску в 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15-1,39.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в писляреестрацийний период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя "польза/риск" препарата. Специалисты в отрасли здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетность о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-плівки; по 2 или 4 блистеры в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лаборатории Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

905 рут где Саранч, 45520 Жіді, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель

Серв'є(Ирландия) Індастріс Лтд/Servier(Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя

50, рю Уголовно, 92284 Сюрен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.