Кларитромицин-Дарниця

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛАРИТРОМІЦИН-ДАРНИЦЯ

(СLARITHROMYCIN-DARNITSA)

Состав

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицину 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, натрию лаурилсульфат, тальк, кислота стеариновая, магнию стеарат, сепифилм 752 белый, полиетиленгликоль 4000(макрогол 4000).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, вытянутой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды. Код АТХ J01F А09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 5ОS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка. Лекарственное средство проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибуючи концентрации(МИК) кларитромицину обычно в два раза более низкие за Мик эритромицину.

Кларитроміцин in vitro высокоэффективный относительно Legionella pneumophila и Mycroplasma pneumoniae. Действует бактерицидно относительно H. pylori, активность кларитромицину является выше при нейтральном рН, чем при кислом рН. Даны in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицину относительно клинически значимых штаммов микобактерий. Исследование іn vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозу, нечувствительные к кларитромицину.

микробиология. Кларитроміцин активный іn vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительные к кларитромицину.

Helicobacter pylori.

Кларитроміцин активный іn vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptoсоcci.

аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. Pylori, Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицину в организме человека есть микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин(14-ОН кларитромицин). В большинстве микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту такова же, как материнская субстанция или в 1-2 разы более слабая, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболиту в 2 разы более высока. В условиях іn vitro и in vivo материнская субстанция и ее основные метаболит проявляют или адитивний, или синергичный эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитроміцин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения лекарственного средства в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитроміцин можно применять независимо от приема еды, поскольку еда не влияет на биодоступность таблеток кларитромицину. Еда незначительной мерой задерживает начало абсорбции кларитромицину и образование 14-гидроксиметаболиту. Фармакокинетика кларитромицину нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения лекарственного средства. При применении 250 мг 2 разы на сутки 15-20 % неизмененного лекарственного средства выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 разы на время выведения лекарственного средства с мочой интенсивнее(приблизительно 36 %). 14-гидроксикларитромицин есть основным метаболитом, что выводится с мочой в количестве 10-15 % от примененной дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5-10 % исходного соединения оказывается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицину 3 разы на время концентрации кларитромицину в плазме крови повышаются сравнительно с дозой 500 мг 2 разы на сутки.

Концентрации кларитромицину в тканях в несколько раз превышают концентрацию лекарственного средства в крови. Повышенные концентрации были выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитроміцин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитроміцин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержимое кларитромицину в слизистой оболочке и ткани желудка более высоко при применении кларитромицину вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.

- Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.

- Инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).

- Инфекции кожи и мягких тканей(импетиго, фолликулит, еризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).

- Острые и хронические одонтогенные инфекции.

- Дисеміновані или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

- Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при притеснении секреции соляной кислоты(активность кларитромицину относительно Н. pylori является выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к макролидних антибиотикам или к другим компонентам лекарственного средства.

Одновременное применение кларитромицину и любого из нижеследующих лекарственных средств : астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин [поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes)]; алкалоиды рожков, например ерготамин, дигидроэрготамин(поскольку это может привести к ерготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатин или симвастатин) (через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз); пероральный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца, включая пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes) в анамнезе(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT) (см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тяжелая печеночная недостаточность в комбинации с почечной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитроміцин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеозначенных лекарственных средств сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови наблюдалось у пациентов, которые получали кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, которые принимали кларитромицин и пимозид одновременно(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes(см. раздел "Противопоказания"). В ходе исследования в 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицину и терфенадину наблюдалось повышение

уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не повлекло ни одного клинически видимого эффекта.

Подобные эффекты отмечаются и при одновременном применении астемизолу и других макролидов.

Алкалоиды рожков.

Одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциируется с появлением признаков острого эрготизма, который характеризуется вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Одновременное применение кларитромицину и алкалоидов, которые содержат гранулы, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Одновременное применение перорального мидазоламу и кларитромицину противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуацииях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления симптомов миопатии.

Влияние лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицину.

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние других лекарственных средств на концентрацию кларитромицину в крови, известный или гипотетический, который может требовать изменений дозы или применения альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместимого применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином, однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазолу 200 мг на сутки и кларитромицину 500 мг 2 разы на сутки в 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицину на 33 %, AUC - на 18 %.

Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменяются при одновременном приложении из флуконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір.

Фармакокінетичне исследования показало, что одновременное применение ритонавиру 200 мг каждые 8 часы и кларитромицину 500 мг каждые 12 часы приводит к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Сmax кларитромицину повышалось на 31 %, Сmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавиру. Отмечается полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через большое терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимая корректировка дозы : для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицину, что превышают 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавивром.

Такие же корректировки дозы следует проводить пациентам с нарушением функции почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами BIЛ- протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицину на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмичные средства.

Есть сообщение о развитии пируетной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), которая возникла при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Полученные постмаркетинговые сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамину. Поэтому уровень глюкозы в крови следует контролировать при одновременном применении кларитромицину и дизопирамину.

Взаимодействия, noв 'язани из CYP3A.

Совместимое применение кларитромицину, известного ингибитора фермента CYP3A, и лекарственного средства, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует быть осторожными при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон(например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизуеться этим энзимом.

Может нуждаться изменение дозы и тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что метаболизуеться CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что нижеперечисленные лекарственные средства или группы лекарственных средств метаболизуються одним и тем же изоферментом CYP3A : альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(варфарин), атипичные антипсихотические средства(например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолу и винбластин.

Но этот список является неполным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

При совместимом приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов.

Омепразол.

Применение кларитромицину(500 мг каждые 8 часы) в комбинации из омепразолом(40 мг на сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводит к повышению равновесных концентраций омепразолу в плазме крови(Cmax, AUC0 - 24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при одновременном применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил.

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизуеться(по крайней мере частично) при участии CYP3A, а CYP3A может ингибуватися одновременно принятым кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы(силденафилу, тадалафилу и варденафилу) при их одновременном приложении из кларитромицином, что может нуждаться уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин.

Возможно незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин.

Толтеродин главным образом мегаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(СYР2D6). Однако в популяции пациентов без СYР2D6 метаболизм происходит через СYР3А. В этой популяции притеснения СYР3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. Для таких пациентов снижения дозы толтеродину может быть необходимым при его приложении с ингибиторами СYР3А, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(альпразолам, мидазолам, триазолам).

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазоламу и кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки). AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазоламу. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. При оромукозному пути введения мидазоламу, при котором пресистемна элиминация препарата может исключаться, вероятнее, будет наблюдаться взаимодействие наподобие той, которая наблюдается при внутривенном введении мидазоламу, а не при пероральном.

Следует принимать такие же меры предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть сообщение о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(такие как сонливость и спутывание сознания) при одновременном применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами(см. раздел "Особенности применения").

колхицин.

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика Р-глікопротеїну(Рgp). известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Рgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Рgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать по состоянию пациентов относительно клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном приложении из кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печеночной функцией. Одновременное применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказанное(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин.

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - Р-глікопротеїну(Рgp). Известно, что кларитромицин способен подавлять Рgp. При одновременном применении кларитромицину и дигоксину притеснения Рgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применили кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его приложении из кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное применение таблеток кларитромицину немедленного высвобождения и зидовудину у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приложении, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиназину детям не сообщалось. Это взаимодействие является маловероятным, когда кларитромицин вводят через внутривенную инфузию.

Фенитоин и вальпроат

Есть сообщение о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Взаимное влияние лекарственных средств.

Атазанавір.

Применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) из атазанавиром(400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUС атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/хв, используя соответствующую форму выпуска кларитромицину. Дозы кларитромицину выше, чем 1000 мг на сутки нельзя применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов.

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол.

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни интраконазолу и наоборот. При применении итраконазолу вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным надзором для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір.

Применение кларитромицину(500 мг дважды на сутки) и саквинавиру(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 %, а Сmax на 187 % в сравнении с применением только саквинавиру. При этом AUC и Cmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/ врачебных формах. Результаты исследования относительно врачебного взаимодействия с использованием мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при использовании саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования относительно врачебного взаимодействия с использованием лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Кларитроміцин не следует применять беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицину и начать соответствующую терапию.

Во время применения кларитромицину сообщалось о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печенки могут быть тяжелой степени, но является обычно оборотными. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печенки, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин главным образом выводится печенкой и почками.

О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile(CDAD), от легкой степени тяжести к псевдомембранозному колиту с летальным следствием, сообщалось при применении практически всех антибактериальных лекарственных средств, в том числе кларитромицину. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечнику, который может привести к чрезмерному росту C. difficile.

Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяцы после применения антибактериальных лекарственных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, за которым он был назначен. Необходимо проводить микробные тестирования и начать адекватное лечение. Необходимо избегать лекарственных средств, что ингибують перистальтику.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, которые применяли кларитромицин.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицину противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, например триазолам, внутривенный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции под время и после лечения.

Удлинение интервала QT.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. раздел "Побочные реакции"). Учитывая повышенный риск желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеозначенным группам пациентов.

· Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. раздел "Противопоказания").

· Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

Пневмония.

Поскольку возможное существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести.

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить β-лактамни антибиотики(аллергия), как лекарственные средства первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В нынешнее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей,(например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum(эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции(например, острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(например производных сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При совместимом приложении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибувати энзим CYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

При совместимом применении кларитромицину из варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС(международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно регулярно контролировать показатель МЧС и протромбиновий время.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини).

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.

Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и этих статинив. Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно симптомов миопатии. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Можно рассмотреть целесообразность применения статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например, флувастатину).

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицину, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности или кормления груддю не установлена. На основе результатов исследований на животных установленный риск вредного влияния на развитие плода.

Кларитроміцин не следует применять в период беременности за исключением случаев, когда польза от применения для матери будет превышать риск для плода.

Кларитроміцин проникает в грудное молоко, потому на время лечения следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На данное время сообщений нет. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особенную осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация и тому подобное.

Способ применения и дозы

Таблетки кларитромицину применять внутренне, не розжовуючи, запивая небольшим количеством воды. Лекарственное средство можно применять независимо от приема еды, поскольку еда не влияет на биодоступность кларитромицину.

Рекомендованная доза кларитромицину для взрослых и детей в возрасте от 12 лет представляет 250 мг каждые 12 часы, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часы. Обычная длительность лечения зависит от степени и тяжести инфицирования и представляет от 6 до 14 дней.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендованная доза представляет 250 мг каждые 12 часы в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых представляет 500 мг 2 разы на сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицину можно повысить до 1000 мг 2 разы на сутки. Лечение дисеминованих инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex(МАСС), у больных СПИДОМ продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарственного средства, которое имеет медицинское подтверждение. Кларитроміцин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальними средствами.

Эрадикация Н. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки(взрослые).

Тройная терапия(7-10 дни).

Кларитроміцин в дозе 500 мг 2 разы на сутки следует применять вместе с амоксицилином в дозе 1000 мг 2 разы на сутки и из омепразолом в дозе 20 мг на сутки на протяжении 7-10 дней.

Тройная терапия(10 дни).

Кларитроміцин в дозе 500 мг 2 разы на сутки, лансопразол в дозе 30 мг 2 разы на сутки и амоксицилин в дозе 1000 мг 2 разы на сутки на протяжении 10 дней.

Двойная терапия(14 дни).

Кларитроміцин в дозе 500 мг 3 разы на сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутренне на протяжении 14 дней, дальше омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутренне на протяжении следующих 14 дни.

Двойная терапия(14 дни).

Кларитроміцин в дозе 500 мг 3 разы на сутки вместе с лансопразолом в дозе 60 мг 1 раз в сутки внутренне на протяжении 14 дней. Может возникнуть потребность в дальнейшем притеснении секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитроміцин также можно применять в таких терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмуту субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксицилин и лансопразол;

кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.

Применение пациентам пожилого возраста : как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) дозу следует уменьшить наполовину, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 разы на сутки при более тяжелых инфекциях. Для таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дни.

Деть.

Лекарственное средство Кларитроміцин-Дарниця применять детям в возрасте от 12 лет.

Детям в возрасте до 12 лет следует применять лекарственные средства кларитромицину в другой врачебной форме(суспензии).

Передозировка

Симптомы.

Передозировка кларитромицином может повлечь появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммы кларитромицину, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: необходимо применять активированный уголь, промывание желудка и проводить симптоматическую терапию, направленную в поддержку жизненных функций организма.

Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержимое кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции

Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований и во время постмаркетингового применения разных врачебных форм и дозирований кларитромицину, в том числе врачебных форм с немедленным высвобождением. Побочные реакции, по меньшей мере вероятно связаны с кларитромицином, распределенные за системами органов и за частотой возникновения : свыше 10 % - очень часто, 1-10 % - часто, 0,1-1 % - нечасто, частота неизвестна* (побочные реакции при постмаркетинговом исследовании; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто - езофагіт1, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна - ощущение тяжести и боль в правом подреберье, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : часто - отклонение от нормы функциональных тестов печенки; нечасто - холестаз4, гепатит4, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), гама-глутамилтрансферази (ГГТ) 4; частота неизвестна - печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечасто - повышение уровня креатиніну1 и мочевины в плазме крові1; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : нечасто - анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, нарушение вкуса; нечасто - потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна - судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность, нервозність3; частота неизвестна - вскрикивание, психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны сердца: нечасто - остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстрасистоли1, сердцебиение; частота неизвестна - пируетна желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто - вазодилатація1; частота неизвестна - кровоизлияние.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидни реакції1, реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - высыпание, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит1, гиперемия, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3; частота неизвестна - тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акнет, болезнь Шенлейна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : нечасто - мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2; частота неизвестна - артралгия, рабдоміоліз2 [в некоторых сообщениях относительно возникновения рабдомиолизу отмечалось, что кларитромицин применяли совместимо с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такими как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол)], миопатия.

Общие расстройства: нечасто - нездужання4, гарячка3, астения, боль в грудях4, озноб4, стомленість4.

Инфекции и инвазия : нечасто - целюліт1, кандидоз ротовой полости, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, эритразма, рожистое воспаление.

Лабораторные исследования: нечасто - изменение соотношения альбумин/глобулін1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4; частота неизвестна - повышение международного нормализованного соотношения, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно, и размер популяции пациентов неизвестен. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом лекарственного средства. Общий опыт применения кларитромицину представляет больше чем 1 миллиард пацієнто-днів.

1,2,3,4Про эти побочные реакции сообщалось только при применении лекарственного средства в форме: 1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были оборотными.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые применяли большие дозы кларитромицину дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ). Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту. В 2 − 3 % пациентов, которые принимали 1000 мг кларитромицину на сутки, наблюдалось значительное повышение уровней аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ) и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержимого мочевины крови.

Срок пригодности

Таблетки по 250 мг - 2 годы.

Таблетки по 500 мг - 3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 7 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПрАТ "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспiльська, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КЛАРИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА

(СLARITHROMYCIN-DARNITSA)

Состав

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, тальк, кислота стеариновая, магния стеарат, сепифилм 752 белый, полиэтиленгликоль 4000(макрогол 4000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, удлиненной формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F А09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется эго связыванием с 5ОS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Лекарственное средство проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации(МИК) кларитромицина обычно в два раза нижет МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективный по отношению к Legionella pneumophila и Mycroplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. pylori, активность кларитромицина является более высокой при нейтральном рН, чем при кислом рН. Данные іn vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология. Кларитромицин активен іn vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы : Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета- лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter рylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность эго применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptoсоcci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Другие микроорганизмы : Chlamydia trachomatis.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. Pylori, Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин(14-ОН кларитромицин). В большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же, как и материнская субстанция или в 1-2 раза слабее, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae, в зависимости вот штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хороший абсорбируется в пищеварительном тракте после перорального применения лекарственного средства у форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо вот приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Эда незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней приема лекарственного средства. При применении 250 мг 2 раза в день 15-20 % неизмененного лекарственного средства выводится с мочей. При дозе 500 мг 2 раза в день выведение лекарственного средства с мочей интенсивнее(примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, который выводится с мочей в количестве 10-15 % вот принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5-10 % исходного соединения оказывается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с дозой 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию лекарственного средства в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.

- Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.

- Инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).

- Инфекции кожи и мягких тканей(импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).

- Острые и хронические одонтогенные инфекции.

- Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

- Эрадикация H. pylori в пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты(активность кларитромицина относительно Н. pylori является более высокой при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к вторым компонентам лекарственного средства.

Одновременное применение кларитромицина и дорогого из следующих лекарственных средств: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин [поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию(torsades de pointes)]; алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин(так как это может привести к эрготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4(ловастатин или симвастатин), из-за повышенного черточка возникновения миопатии, включая рабдомиолиз); пероральный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца, включая пируэтную желудочковую тахикардию(torsades de pointes) в анамнезе(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT) (см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тяжелая печеночная недостаточность в комбинации с почечной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицина и вторых сильнейших ингибиторов CYP3A4 с колхицином(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных лекарственных средств строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействий.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось в пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались в пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes(см. раздел "Противопоказания"). В ходе исследования в 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, которое не привело к какому-либо клинически видимому эффекту.

Подобные эффекты отмечаются и при одновременном применении астемизола и вторых макролидов.

Алкалоиды спорыньи.

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и вторых тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов, содержащих гранулы, противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина(500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза в пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначат кларитромицин одновременно со вторыми статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначат наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит вот метаболизма CYP3A(например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению симптомов миопатии.

Влияние лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A(например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению эго эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением черточка появления увеита.

Влияние вторых лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови, известное или предпологаемое, при котором может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая эго концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки в 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 %, AUC - на 18 %.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменяются при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир.

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Сmax кларитромицина повышалось на 31 %, Сmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечается полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же коррекции дозы следует проводит для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе со вторыми ингибиторами BИЧ - протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику вторых лекарственных средств.

Антиаритмические средства.

Есть сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводит ЭКГ- мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Получены постмаркетинговые сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамина. Поэтому уровень глюкозы в крови следует контролировать при одновременном применении кларитромицина и дизопирамина.

Взаимодействия, связанные с CYP3A.

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и лекарственного средства, которое главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилит или продлить эго терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон(например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может потребоваться изменение дозы и, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется CYP3A, в пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Известно(или предполагается), что нижет перечисленные лекарственные средства или группы лекарственных средств метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A : альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(варфарин), атипичные антипсихотические средства(например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся вторым изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может усиливать эффект последних, требует тщательного контроля протромбинового времени в пациентов.

Омепразол.

Применение кларитромицина(500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом(40 мг в сутки) во взрослых здоровых добровольцев приводит к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме крови(Cmax, AUC0 - 24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составило 5,2 при одновременном применении омепразола с кларитромицином - 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил.

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется(по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы(силденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном применении с кларитромицином, что может потребовать снижения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин.

Возможно незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин.

Толтеродин главным образом мегаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(СYР2D6). Однако в популяции пациентов без СYР2D6 метаболизм происходит через СYР3А. В этой популяции угнетение СYР3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при эго применении с ингибиторами СYР3А, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины(альпразолам, мидазолам, триазолам).

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина(500 мг 2 раза в сутки). AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При внутривенном введении мидазолама с кларитромицином следует проводит тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятней, будет наблюдаться взаимодействие вроде такого, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.

Следует принимать такие же меры предосторожности при применении вторых бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит вот CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных представлен со стороны центральной нервной системы(такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно со вторыми ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами(см. раздел "Особенности применения").

Колхицин.

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика Р-гликопротеина(Рgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавят CYP3A и Рgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Рgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин.

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - Р-гликопротеина(Рgp). Известно, что кларитромицин способен подавят Рgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Рgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применили кларитромицин совместно с дигоксином. В некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при эго применении с кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина в ВИЧ- инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Это взаимодействие маловероятно, когда кларитромицин вводят путем внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Есть сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A(например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Взаимное воздействие лекарственных средств.

Атазанавир.

Применение кларитромицина(500 мг дважды в сутки) с атазанавиром(400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % при увеличении AUС атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина выше чем 1000 мг в сутки нельзя применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов.

Из-за черточка артериальной гипотензии с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4(верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. В пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни интраконазола и наоборот. При применении интраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находится под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир.

Применение кларитромицина(500 мг дважды в сутки) и саквинавира(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нэт необходимости у коррекции доз, если оба лекарственные средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/ лекарственных формах. Результаты исследования по лекарственному взаимодействию с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования по лекарственному взаимодействию с использованием только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Кларитромицин не следует назначат беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой степени, но обычно обратимы. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль у области живота.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин главным образом выводится печенью и почками.

О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile(CDAD), вот легкой степени тяжести к псевдомембранозному колита с летальным исходом сообщалось при применении практически всех антибактериальных лекарственных средств, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному роста C. difficile.

Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, во всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных лекарственных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо вот показан, по которым вон был назначен. Необходимо проводит микробные тестирования и начать адекватное лечение. Необходимо избегать лекарственных средств, ингибирующих перистальтику.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis в пациентов, принимавших кларитромицин.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно в пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно со вторыми ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводит мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Удлинение интервала QT.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. раздел "Побочные реакции"). Учитывая повышенный риск желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов.

- Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

- Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. раздел "Противопоказания").

- Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

Пневмония.

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводит тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации со вторыми соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей вот легкой к средней степени тяжести.

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводит тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета- лактамные антибиотики(аллергия), в качестве лекарственных средств первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей(например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum(эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, кожные побочные реакции(например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и вторыми макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств(например производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При совместном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать энзим CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, повышения показателя МЧС(международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать показатель МЧС и протромбиновое время.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(статины).

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.

Сообщалось о развитии рабдомиолиза в пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления симптомов миопатии. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения. Следует с осторожностью назначат кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначат наименьшую зарегистрированную дозу статина. Может быть рассмотрена целесообразность применения статина, который не зависит вот метаболизма CYP3A(например, флувастатина).

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к микробной резистентности. В небольшого числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и вторыми макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. На основе результатов исследований на животных, выявлен риск вредного воздействия на развитие плода.

Кларитромицин не следует применять в период беременности за исключением случаев, когда польза вот применения для матери будет превышать риск для плода.

Кларитромицин проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения нужно прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

На данное время сообщений нет. Однако при управлении автотранспортом или вторыми механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и потому подобное.

Способ применения и дозы

Таблетки кларитромицина принимать внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Лекарственное средство можно применять независимо вот приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей с 12 течение составляет 250 мг каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит вот степени и тяжести инфицирования и составляет вот 6 до 14 дней.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшение клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex(МАСС), в больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарственного средства, которая имеет медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе со вторыми антимикобактериальными средствами.

Эрадикация Н. pylori в пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки(взрослые).

Тройная терапия(7-10 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом в дозе 20 мг в сутки в течение 7-10 дней.

Тройная терапия(10 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки, и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия(14 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, затем омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия(14 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с лансопразолом в дозе 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее угнетение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлен язвы.

Кларитромицин также можно применять в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и лансопразол;

кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.

Применение пациентам пожилого возраста: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить наполовину, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. Для таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Лекарственное средство Кларитромицин-Дарница применять детям в возрасте вот 12 течение.

Детям до 12 течение следует применять лекарственные средства кларитромицина в другой лекарственной форме(суспензии).

Передозировка

Симптомы.

Передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. В одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: необходимо применять активированный уголь, промывание желудка, симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненных функций организма. Как и в случае со вторыми макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, в которых имелись или отсутствуют микобактериальные инфекции.

Нижет представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и во время постмаркетингового применения различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе лекарственных форм с немедленным высвобождением. Побочные реакции, как минимум вероятно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: 10 % − очень часто, 1-10 % − часто, 0,1-1 % − нечасто, частота неизвестна* (побочные реакции при постмаркетинговом исследовании; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлен, если тяжесть удалось оценить.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто − головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна − потеря слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто - эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна − ощущение тяжести и боли в правом подреберье, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : часто - отклонения вот нормы функциональных тестов печени; нечасто - холестаз4, гепатит4, повышение уровня аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы(АСТ), гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ) 4; частота неизвестна − печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто − повышение уровня креатинина1 и мочевины в плазме крови1; частота неизвестна − почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто - анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна − гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто − потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна − судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность, нервозность3; частота неизвестна − вскрикивания, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны сердца: нечасто − остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолия1, сердцебиение; частота неизвестна − пируэтная желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто - вазодилатация1; частота неизвестна − кровоизлияние.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто − лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; частота неизвестна − агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто − анафилактоидные реакции1; реакции гиперчувствительности; частота неизвестна − анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - высыпания, гипергидроз; нечасто − буллезный дерматит1, гиперемия, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; частота неизвестна − кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акнет, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто − мышечные спазмы3, скелетно- мышечная ригидность1, миалгия2; частота неизвестна - артралгия, рабдомиолиз2 [в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли совместно со вторыми лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом(такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)], миопатия.

Общие нарушения : нечасто - недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, усталость4.

Инфекции и инвазии: нечасто - целюлит1, кандидоз полости рта, инфекция3, вагинальная инфекция, гастроэнтерит2; частота неизвестна − псевдомембранозный колит, эритразма рожистое воспаление.

Лабораторные исследования : нечасто - изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4; частота неизвестна − повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно, и размер популяции пациентов неизвестен. Не всегда можно точно установит их частоту или причинную связь с приемом лекарственного средства. Общий опыт применения кларитромицина составляет больше чем 1 миллиард пациенто-дней.

1,2,3,4 О данные побочные реакции сообщалось только при применении лекарственного средства в форме: 1 − порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 − таблеток пролонгированного действия, 3 − суспензии, 4 − таблеток немедленного высвобождения.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно в пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно в пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций в детей будут такими же, как и во взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

В больных СПИДом и вторых пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли большие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

Во взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение содержания аланинаминотрансферазы(АЛТ) и аспартатаминотрансферазы(АСТ). Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. В 2-3 % пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы(АЛТ) и аспартатаминотрансферазы(АСТ) и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. В нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины крови.

Срок годности

Таблетки по 250 мг - 2 года.

Таблетки по 500 мг - 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 7 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЧАО "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.