Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАРДІОЛІП

(CARDIOLIP)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая порошкообразна, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, лактозы моногидрат, триацетин, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172) (для дозирования 5 мг) или железа оксид красен(Е 172) (для дозирования 10 мг, 20 мг или 40 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: желтого или почти желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с тиснением "ROS" над "5" с одной стороны.

10 мг: розового или почти розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с тиснением "ROS" над "10" с одной стороны.

20 мг: розового или почти розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с тиснением "ROS" над "20" с одной стороны.

40 мг: розового или почти розового цвета, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с тиснением "ROS" с одной стороны и "40" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатину является печенка - целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, что, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерину-ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина(ХС) и триглицеридов(ТГ) и повышает уровень холестерину-липопротеидив высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он также уменьшает количество аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(тип IIa и IIb)

( откорректированное среднее изменение процентов от базовой линии)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, обычно, достигается через 4 недели и после этого постоянно хранится.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатину в плазме(Cmax) достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печенке, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатину связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин поддается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, из 2С19, 3А4 и 2D6, что были привлечены меньшей мерой. Основными определенными метаболитами есть метаболити N- дезметилу и лактону. Метаболіт N- дезметил есть приблизительно на 50 % менее активным, чем розувастатин, форма лактону считается клинически неактивной. Розувастатин имеет больше чем 90 % ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази, что циркулирует в общем кровообращении.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 20 часы. Период полувыведения не увеличивается при высоком дозировании. Геометрически средний клиренс плазмы представляет приблизительно 50 литры/час(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, увлечение печенкой розувастатину привлекает мембранный транспортер OATP - C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатину из печенки.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к увеличению дозы. Нет ни одного изменения по фармакокинетичними параметрам после многократного ежедневного приложения.

Группы пациентов :

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев(см. раздел "Деть").

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под фармакокинетичной кривой "концентрация-время"(AUC) и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у европейцев; у индейцев повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- десметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) плазменные концентрации розувастатину были в 3 разы более высокими, а уровни N- десметил-метаболиту - в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки.

В исследовании, в котором участвовали пациенты с разными степенями нарушения функции печенки, не было выявлено признаков повышенной экспозиции розувастатину у пациентов с оценкой 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда - Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда, - Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое более высока, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается больше чем в 9 баллы за шкалой Чайлда - Пью, отсутствующий.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину(AUC) повышена сравнительно с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Деть. 2 фармакокинетични исследование относительно розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет и от 6 до 17 лет(всего 214 пациентов) показали, что экспозиция розувастатину у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов или более низкая. Экспозиция розувастатину относительно дозы и времени была предсказуема в течение двухгодичного периода.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(тип ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(тип IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например, физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например, аферез ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание.

КАРДІОЛІП противопоказанный:

- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному компоненту лекарственного средства;

- пациентам с заболеваниями печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии(стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы в сыворотке больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы);

- пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, которые сопутствующий принимают циклоспорин;

- пациентам с уже имеющимися факторами развития миотоксичних осложнений;

- во время беременности и в период кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска принадлежат:

- умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- супутне применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатину с лекарственными средствами, ингибиторами этих транспортных белков, может повлечь повышение концентрации розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. Таблицу 2).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатину и циклоспорину значения AUC розувастатину было в среднем в 7 разы выше от значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась. Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин. Сопутствующее приложение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможен значительный рост показателей влияния розувастатину. Известно, что при одновременном применении розувастатину здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного лекарственного средства, которое содержит два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), наблюдался рост AUC(0-24) розувастатину в состоянии динамического равновесия в 3 разы, а Cmax - в 7 разы. Таким образом, одновременное применение розувастатину в терапии пациентов ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, не рекомендованное. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы лекарственного средства, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину.

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства. Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатину в 2 разы.

Исходя из данных специальных исследований, не ожидается фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и ниацин(никотиновая кислота) в гиполипидемичних дозах(≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктази, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Применение лекарственного средства в дозе 40 мг противопоказанное при одновременном приеме фибратив. Прием лекарственного средства таким пациентам рекомендовано начинать с дозы 5 мг на сутки.

Езетиміб. Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные лекарственные средства. Одновременное введение розувастатину с суспензией антацида, который содержит алюминию и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часы потом розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатину и эритромицину приводит к снижению AUC(0 - t) на 20 %, а Cmax розувастатину - на 30 %. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечнику, предопределенного приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не наносит ни ингибуючего, ни стимулювального влиянию на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом(ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, которые повышают его экспозицию, дозы розувастатину следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост AUC приблизительно в 2 разы или больше. Максимальную суточную дозу розувастатину нужно откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, которая отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг розувастатину происходит в случае отсутствия взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатину при одновременном приложении с циклоспорином(увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатину при одновременном приложении с комбинацией ритонавир/атазанавир(увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг розувастатину при одновременном приложении из гемфиброзилом(увеличение в 1,9 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину(AUC; в порядке снижения)

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде проценту изменения, являют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице 2 подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других лекарственных средств, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале терапии или при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства антагонисты витамина К(например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможное повышение Международного нормализованного отношения(МНВ). Отмена терапии с применением розувастатину или снижения дозы может обеспечить снижение показателя МНВ. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНВ как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ). Одновременный прием розувастатину и противозачаточных средств для перорального приложения приводит к росту значения AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального приложения. Фармакокінетичні даны относительно приема розувастатину на фоне ГЗТ отсутствуют, потому аналогичное влияние не исключено. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным к клиническим исследованиям, и эта комбинация хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин сопутствующий применяли с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамисной терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопінавір/ритонавир. В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax для розувастатину соответственно. Взаимодействую между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Фузидова кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний, фармакокинетичний или как фармакодинамичний, так и фармакокинетичний) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяли эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимое, лечение розувастатином следует прекратить на период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Нарушение со стороны почек.

Протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа, наблюдалась при применении розувастатину в высоких дозах, особенно по 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения имели временный и непостоянный характер. Доказано, что протеинурия не является свидетельством развития острого или прогресса существующего заболевания почек. Частота серьезных случаев нарушений со стороны почек растет при приеме лекарственного средства в дозе 40 мг. При назначении лекарственного средства в дозе 40 мг к программе стандартного мониторинга необходимо обязательно включить проверку почечных функций.

Нарушение со стороны скелетных мышц.

Нарушение со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия изредка - рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатину в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах > 20 мг. Очень редко сообщали о случаях рабдомиолизу при комбинированном применении езетимибу и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Не исключено фармакодинамична взаимодействие. Следовательно, при комбинированном применении лекарственных средств необходима особенная осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота случаев рабдомиолизу на фоне приема розувастатину растет при его приложении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкинази(КК).

Определения уровня КК не следует проводить после значительных физических нагрузок или при наличии других вероятных причин повышения уровня КК, который может усложнять интерпретацию полученных результатов. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии(> 5×ВМН) повторное определение для проверки полученного результата следует провести через 5-7 дни. Если результаты повторного анализа подтверждают предыдущий результат - повышение уровня КК > 5×ВМН, то лечения начинать не следует.

К началу терапии.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, склонных к миопатии/рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолизу являются нарушение функции почек, гипотиреоз, наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других лекарственных средств ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив, хронический алкоголизм, возраст > 70 годы, ситуации, в которых возможное повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, одновременное применение фибратив. При назначении лекарственного средства таким пациентам следует тщательным образом взвесить соотношение риска, предопределенного терапией, и возможной пользы; рекомендованный постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии(> 5×ВМН) лечения начинать не следует.

В период терапии.

Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать врача в случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходимая проверка уровня КК. Терапию следует упразднить при значительном повышении уровня КК(> 5×ВМН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта(даже при уровне КК ≤ 5×ВМН). После устранения симптомов и возвращения содержимого КК к пределам нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными лекарственными средствами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не нужен.

Очень редко сообщали о случаях имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КК в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными лекарственными средствами.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, лекарственными средствами, которые содержат никотиновую кислоту, азольними противогрибковыми лекарственными средствами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при одновременном приложении вместе с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким образом, одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу не рекомендовано. Польза от влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатину и фибратив или ниацину следует всесторонне взвешивать учитывая потенциальный риск подобного комбинированного приложения. Назначение лекарственного средства в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратив противопоказанное.

Розувастатин не следует применять одновременно с лекарственными средствами для системного приложения, которые содержат фузидову кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты необходимо, следует прекратить прием статинив на этот период. Сообщали о случаях рабдомиолизу(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые принимали фузидову кислоту в комбинации из статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статином можно возобновить через 7 дни после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если нужное пролонгировано системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатину и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным надзором врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов в случае серьезных случаев острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, которое провоцирует развитие почечной недостаточности, предопределенной рабдомиолизом(например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Нарушение со стороны печенки.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або в анамнезе которых есть заболевание печенки.

Рекомендовано проводить анализы для определения функции печенки к началу терапии, а также через 3 месяцы после начала терапии. Дальнейший прием розувастатину следует отменить или уменьшить дозу лекарственного средства в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных нарушениях со стороны печенки(проявлениями которых преимущественно являются повышения уровня печеночных трансаминаз) в писляреестрацийному периоде является выше на фоне приема лекарственного средства в дозе 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии в результате гипотиреоза или нефротичного синдрома основное заболевание следует вылечить к началу терапии розувастатином.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства. Если других причин не выявлено, не возобновлять лечения розувастатином.

Раса.

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции и концентрации розувастатину в плазме крови пациентов монголоидной расы сравнительно с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину; начальная доза лекарственного средства должна быть 5 мг. Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы лекарственного средства у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатину вместе с ингибиторами протеазы не рекомендовано, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

Непереносимость лактозы.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушения усвоения глюкозы-галактозы, не следует назначать это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких.

Есть сообщение об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых лекарственных средств из группы статинив, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания может быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинив следует отменить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, индекс массы тела(ІМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

При применении розувастатину, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть.

Оценка линейного роста(рост), массы тела, индекса массы тела(ІМТ) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было.

В исследованиях у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК > 10×ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение розувастатину в период беременности или кормления груддю противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина является важным для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази в период беременности преобладает пользу от терапии. Даны, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченное токсичное влияние. В случае наступления беременности в период применения лекарственного средства дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения розувастатину в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния розувастатину на способность руководить автотранспортными средствами или другими механизмами не проводили. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

К началу терапии пациента следует перевести на стандартную диету со сниженным содержанием холестерина, которой ему следует придерживаться и при проведении терапии. Дозы необходимо подбирать индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, придерживаясь текущих согласованных рекомендаций.

Розувастатин можно принимать в любое время на протяжении дня, независимо от употребления еды.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку глотают целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов, которые не получали лекарственных средств группы статинив раньше, или пациентов, которые получали раньше другие ингибиторы ГМГ- КоA- редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальные показатели, такие как уровень холестерина и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. Корректировка дозы с ее повышением в случае необходимости осуществляется через 4 недели. Через повышение частоты возникновения побочных реакций повышения дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемиею высокой степени тяжести, при высоком риске возникновения сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), когда прием лекарственного средства в дозе 20 мг на сутки не обеспечивает желательного результата, при условии проведения регулярного врачебного надзора.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В процессе исследования влияния лекарственного средства на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы лекарственное средство применяли в дозе 20 мг на сутки.

Пациенты пожилого возраста.

При применении лекарственного средства пациентам в возрасте от 70 лет рекомендованная начальная доза должна представлять 5 мг. Дальнейшая корректировка дозы, предопределенная возрастом пациента, не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Корректировка дозы при применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек низкой или умеренной степени тяжести не нужно.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) рекомендованная начальная доза должна представлять 5 мг. Применение розувастатину пациентам с нарушением функции почек высокой степени тяжести противопоказано в любых дозах.

Пациенты с нарушениями функции печенки.

У пациентов с нарушениями функции печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда − Пью, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда − Пью системная экспозиция росла. У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек. Опыт применения лекарственного средства пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда − Пью, отсутствующий. Розувастатин противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки.

Раса.

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарственного средства. Рекомендованная начальная доза в терапии таких пациентов представляет 5 мг.

Генетический полиморфизм.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендованная начальная доза в терапии пациентов, склонных к миопатии, должна представлять 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная некоторым пациентам из этой группы(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, надо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу лекарственного средства.

Деть.

Применение лекарственного средства детям должен проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(ребятам − на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушкам, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Лекарственное средство обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости лекарственного средства, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой группе пациентов не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением лекарственного средства у небольшого количества пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, КАРДІОЛІП не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. При необходимости принимают поддерживающие меры. Необходимый мониторинг функций печенки и уровня КК. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении розувастатину, обычно легки и временны. В контролируемых клинических испытаниях менее 4 % пациентов при применении розувастатину было изъято в результате нежелательных реакций.

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный діабет1.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные ужасы.

Психические расстройства: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, тошнота, абдоминальная боль; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - зуд, высыпание, крапивница; частота неизвестна - синдром Стівенса - Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто - миалгия; редко - миопатия(включительно с миозитом), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - имуноопосередкована некротическая миопатия, заболевание сухожилий, иногда усложнены их разрывом.

Со стороны почек и сечевидильной системы : очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - астения; частота неизвестна - отеки.

1Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышения уровня ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота побочных реакций зависит от дозы лекарственного средства.

Влияние на почки: при приеме розувастатину наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. Рост содержимого белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества к ++ и больше на разных этапах терапии наблюдалось в < 1 % пациента при получении лекарственного средства в дозе 10 и 20 мг и приблизительно у 3 % пациентов при получении лекарственного средства в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержимого от полного отсутствия или незначительного количества к + наблюдалось и при получении лекарственного средства в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии снижались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений доныне не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения лекарственного средства отмечены случаи гематурии, по данным исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру: поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), изредка - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были зафиксированы при применении любых доз розувастатину, особенно > 20 мг.

У пациентов, которые получали розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня КК. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При повышении уровня КК > 5×ВМН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печенку: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, повышение активности трансаминаз, зависимое от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При применении некоторых из статинив наблюдались такие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении долговременной терапии.

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения лекарственного средства идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщали спонтанно из группы пациентов неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением лекарственного средства.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщали о нарушении когнитивных функций(например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разный период к появлению симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть.

Повышение уровня КК > 10×ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей сравнительно с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 10 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лабораторіос ЛІКОНСА, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Авда. Міралкампо, 7, Пол. Инд. Міралкампо, Азукека де Енарес, Гвадалахара, 19200, Испания.