Инсвада

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІНСВАДА

(INSVADA)

Состав

действующее вещество: repaglinide;

1 таблетка содержит репаглиниду 1 мг;

вспомогательные вещества:

калию полакрилин, меглюмин, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, глицерин, полоксамер, кальцию гидрофосфат безводен, магнию стеарат, железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от свитло-жовтого к желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Другие гипогликемизуючи препараты, за исключением инсулинов.

Код АТХ А10В Х02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Mеханізм действия

Репаглінід - быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект зависит от количества функционирующих b- клеток в островках железы.

Репаглінід закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране b- клеток специальным белком, отличающимся от других стимуляторов секреции инсулина. Это вызывает деполяризацию b- клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, которое увеличивает вход в клетку ионов кальция, которые стимулируют секрецию инсулина.

Эффекты, связанные с фармакодинамикой

У больных диабетом II типа повышение концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 минут после приема внутрь репаглиниду. Это снижает уровень глюкозы в крови в течение всего периода усвоения принятой еды. Повышенный уровень инсулина хранится только в течение пищевой нагрузки. Концентрация репаглиниду в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у больных диабетом II типа в течение 4 часов после его приема.

Клиническая эффективность и безопасность.

После приема от 0,5 до 4 мг репаглиниду больными диабетом II типа было показано дозозависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид во время основных приемов еды(препрандиальний прием). Препарат обычно следует принимать за 15 минуты перед едой, однако время приема может варьировать от приема непосредственно перед едой до 30 минут перед едой.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Репаглінід быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, который приводит к быстрому повышению его концентрации в плазме крови. Пек концентрации репаглиниду в плазме крови наступает через 1 час после приема. После достижения пика уровень концентрации в плазме крови быстро снижается. Фармакокинетика репаглиниду характеризуется средней абсолютной биодоступностью 63 % (коэффициент вариации 11 %). Прием репаглиниду непосредственно перед едой, за 15 минуты или 30 минуты перед едой или натощак существенно не влияет на значение показателей фармакокинетики. В ходе клинических исследований была отмечена высокая(60 %) вариабельнисть концентрации репаглиниду в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого к умеренному(35 %). Поскольку подбор дозы репаглиниду основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельнисть у разных больных не влияет на эффективность препарата.

Распределение

Фармакокинетика репаглиниду характеризуется низким объемом распределения(30 л, что отвечает распределению во внутриклеточной жидкости), pепаглінід легко связывается(98 %) с белками плазмы крови.

Элиминация

Pепаглінід быстро елиминуеться из плазмы крови в течение 4-6 часов. Время полувыведения(t1/2) представляет приблизительно 1 час. Репаглінід полностью метаболизуеться. Его метаболити не вызывают клинически значимой гипогликемии.

Репаглінід и его метаболити выделяются в основном с желчью. Небольшая фракция(приблизительно 8 %) введенной дозы выявлена в моче в виде метаболитив. Менее 2 % принятых дозы выявлены в калении.

Особенные группы пациентов

Влияние репаглиниду увеличивается у больных с печеночной недостаточностью и у больных сахарным диабетом ІІ типа пожилого возраста. AUC(СВ) после одноразового приема дозы 2 мг(4 мг у пациентов с печеночной недостаточностью) представляли 31,4 нг/мл/год(28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл/год(228,0) у больных с печеночной недостаточностью, а также 117,9 нг/мл/год(83,8) у больных сахарным диабетом ІІ типа пожилого возраста.

После 5 суток лечения репаглинидом(2 мг 3 разы на сутки) у больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина : 20-39 мл/хв), результаты показали статистически значимое двукратное увеличение экспозиции(AUC) и t1/2 сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Деть

Данные отсутствуют.

Даны из доклинической безопасности

По результатам общепринятых доклинических исследований не выявлено особенной опасности репаглиниду для людей. В опытах на животных было показано, что репаглинид не делает тератогенного действия. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Eмбріотоксичність, изъяны развития конечностей были выявлены у плодов и новорожденных животных, рожденных животными, которым на последней стадии беременности и в период лактации вводили высокие дозы репаглиниду. Репаглінід был выявлен в молоке экспериментальных животных.

Клинические характеристики

Показание

Сахарный диабет II типа(инсулинонезалежний сахарный диабет, ІНЗЦД), когда с помощью диеты, снижения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.

Применение репаглиниду в комбинации из метформином или тиазолидиндионами также показано больным сахарным диабетом II типа, в которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих средств отдельно.

Лечение следует начинать как дополнение к диете или физическим нагрузкам, чтобы уменьшить предопределенный приемами еды уровень глюкозы в крови.

Противопоказание

─ Известная гиперчувствительность к репаглиниду или к другим компонентам препарата;

─ сахарный диабет I типа(инсулинозависимый сахарный диабет), негативный для С-пептид диабет;

─ диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния;

─ тяжелые нарушения функции печенки;

─ совместимое приложение из гемфиброзилом;

─ беременность;

─ период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Как известно, некоторые средства могут влиять на клиренс репаглиниду. Возможность такого взаимодействия должен учитывать врач при назначенные препарату.

По данным in vitro, в метаболизме репаглиниду в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYP3А4. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что важнейшим ферментом метаболизма репаглиниду является 2C8, в то время как 3А4 играет незначительную роль. Однако блокирование 2C8 приводит к повышению относительного взноса 3А4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглиниду могут изменяться при применении средств, которые ингибують активность или индуктируют синтез ферментов семейства цитохромов Р450. Особенную осторожность следует проявлять при применении репаглиниду одновременно с ингибиторами 2C8 и 3А4. По данным in vitro, репаглинид активно приходит в клетки печенки с участием белка, которая транспортирует органические анионы(ОАТР1В1 − organic anion transporting protein). Средства, что ингибують ОАТР1В1(например, циклоспорин), могут также потенциально повышать концентрацию репаглиниду в плазме крови.

Средства, которые могут усиливать та/або пролонгировать гипогликемический эффект репаглиниду, :

гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, деферасирокс, клопидогрель, другие противодиабетические средства, ингибиторы моноаминоксидази(МАО), неселективные бета-адреноблокатори, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.

После одновременного приема 2 разы на сутки 600 мг гемфиброзилу(ингибитору CYP2C8 и ОАТР1В1) и репаглиниду(одноразовая доза 0,25 мг) значения AUC у здоровых добровольцев увеличилось в 8,1 раза, а его Cmax в плазме крови - в 2,4 раза. Длительность его периода полувыведения из плазмы крови увеличилась от 1,3 часа до 3,7 часа, которые могут усиливать и пролонгировать сахароснижающее действие репаглиниду, при применении гемфиброзилу концентрация репаглиниду в плазме крови в течение 7 часов увеличилась в 28,6 раза. Одновременное применение гемфиброзилу и репаглиниду противопоказано(см. раздел Противопоказания).

Между фенофибратом и репаглинидом врачебного взаимодействия не выявлено.

После одновременного приема 2 разы на сутки по 160 мг триметоприму(слабого ингибитора CYP2C8) и репаглиниду(одноразовая доза 0,25 мг) значения AUC увеличилось в 1,6 раза, его Cmax - в 1,4 раза, а t½ - в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови выявлено не было. Прием субтерапевтических доз репаглиниду не повлек фармакодинамичного эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации не была установлена для репаглиниду в дозе выше 0,25 мг, а триметоприму в дозе 320 мг, одновременное применение этих средств следует проводить с осторожностью. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у крови, а также клинического состояния больного.

Прием в течение 7 суток рифампицину(мощный индуктор CYP3А4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглиниду) в дозе 600 мг с добавлением на 7 время репаглиниду(одноразовая доза 4 мг) привело к снижению значения AUC на 50 % (результат комбинированной индукции и ингибування). Если репаглинид принимали через 24 часы после приема последней дозы рифампицину, значения AUC уменьшилось на 80 % (результат индукции).

При одновременном применении рифампицину и репаглиниду следует подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в такие сроки, : в начале приема рифампицину(острое ингибування), через несколько суток приема рифампицину(комбинированная индукция и ингибування), после прекращения приема рифампицину(только индукция) и через 1 неделю после прекращения приема рифампицину, когда пройдет его индуктивный эффект.

Влияние кетоконазолу(мощный конкурентный ингибитор CYP3А4) на фармакокинетику репаглиниду исследовалось у здоровых добровольцев. Прием кетоконазолу 2 разы на сутки по 200 мг одновременно с репаглинидом(одноразовая доза 4 мг) увеличивает значение AUC и Cmax в 1,2 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8 %.

Одновременное приложение 100 мг итраконазолу(ингибитор CYP3А4) также исследовали с участием здоровых добровольцев. Было показано, что при этом значение AUC увеличилось в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови в обследованных отмечено не было.

При одновременном приложении 250 мг кларитромицину(ингибитор CYP3A4) и репаглиниду у здоровых добровольцев значения AUC увеличивалось в 1,4 раза, Cmax - в 1,7 раза. При этом AUC инсулина увеличилось в 1,5 раза(Cmax - в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.

Исследование с участием здоровых добровольцев, которые принимали репаглинид(одноразовая доза 0,25 мг), показало, что циклоспорин(100 мг), который является ингибитором CYP3A4 и ОАТР1В1, в 1,8 раза повышает максимальную концентрацию репаглиниду и в 2,5 раза увеличивает значение AUC. Поскольку безопасность этой комбинации не была установлена для репаглиниду в дозе выше 0,25 мг, одновременного применения этих средств следует избегать. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у крови, а также клинического состояния больного.

Одновременное назначение деферасироксу(умеренный ингибитор CYP2C8 и CYP3A4) в дозах из расчета 30 мг/кг массы тела на сутки в течение 4 дней и репаглиниду(одноразовая доза 0,5 мг) у здоровых добровольцев привело к повышению длительности влияния репаглиниду(AUC) в 2,3 раза(90 % доверительный интервал [2,03-2,63]) и Cmax в 1,6 раза(90 % доверительный интервал [1,42-1,84]), что привело к незначительному(но статистически достоверного) снижению уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействия этих средств при дозах для репаглиниду выше 0,5 мг установлено не было, стоит избегать их одновременного приложения. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у крови, а также клинического состояния больного(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение ингибитора CYP2C8 клопидогрелю(доза насыщения 300 мг) увеличило значение AUC0 -∞ в 5,1 раза, а продолжение применения(суточная доза 75 мг), увеличило значение AUC0 -∞ в 3,9 раза. Наблюдалось незначительное статистически значимое снижение уровня глюкозы в крови. При необходимости лечения следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у крови, а также клинического состояния больного(см. раздел "Особенности применения").

Бета-адреноблокатори могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременный прием циметидину, нифедипину, эстрогену или симвастатину(субстраты CYP3A4) из репаглинидом существенно не влияет на значение показателей его фармакокинетики.

Исследование взаимодействия лекарственных средств, которые были проведены с участием здоровых добровольцев, показали, что репаглинид клинически значимое не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарину. Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом не нужно проводить подбора дозы.

Средства, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглиниду, :

пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиди, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. При назначении или отмене этих средств у больных, которые принимают репаглинид, необходимо тщательным образом контролировать изменения уровня гликемии.

Деть

Никаких исследований взаимодействия лекарственных средств у детей и подростков не проводили.

Особенности применения

Репаглінід следует назначать в случае неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови путем соблюдения диеты, физических нагрузок и снижения массы тела.

Если больной, в которого с помощью пероральных сахароснижающих средств достигнутая стабилизация контроля гликемии, поддается стрессу(лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), то у него возможные нарушения этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прервать прием репаглиниду и временно перейти на введение инсулина.

Гипогликемия

Репаглінід, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может повлечь развитие гипогликемии.

Комбинированное лечение из секретагогами инсулина

Во многих больных с увеличением периода приема пероральных сахароснижающих средств уменьшается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с осложнением диабета или со снижением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью; ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат принятый впервые. Прежде чем поставить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попробовать изменить дозу, а также проверить тщательность сдержки больным рекомендаций относительно режима питания и физических нагрузок.

Репаглінід действует через определенный участок связывания с коротким влиянием на b- клетки. Применение репаглиниду в случае вторичной недостаточные к секретагогив инсулину не исследовали в клинических испытаниях.

Испытания, в которых исследовалась бы комбинация с другими секретагогами инсулину не проводились.

Комбинированное лечение с нейтральным протамином Хагедорна(НПХ-інсуліном) или тиазолидиндионами

Были проведенные исследования относительно комбинированного лечения из НПХ-інсуліном или тиазолидиндионами. Однако необходимая оценка соотношения риск/польза относительно других видов комбинированного лечения.

Комбинированное лечение из метформином

При комбинированном лечении из метформином риск возникновения гипогликемии повышается.

Комбинированное лечение с другими средствами

Пациентам, которые получают средства, которые влияют на метаболизм репаглиниду, препарат следует применять с осторожностью или не принимать вообще(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия"). Если комбинированное лечение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у крови, а также клинического состояния больного.

Острый коронарный синдром

Лечение репаглинидом может ассоциировать с повышенным риском развития острого коронарного синдрома(например, инфаркту миокарда).

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинических исследований с участием пациентов в возрасте от 75 лет не проводили.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не влияет на репаглинид. 8 % дозы репаглиниду выводится почками и общий клиренс репаглиниду при почечной недостаточности снижается. Поскольку у больных сахарным диабетом, усложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинических исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью не проводили.

Ослаблены и истощены больные

Подбор начальной и пидтримуючих доз, а также титрование препарата таким пациентам следует проводить особенно тщательным образом, чтобы предотвратить развитие гипогликемии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Исследований относительно применения репаглиниду беременным не проводилось. Применения препарата следует избегать в период беременности.

Кормление груддю

Исследований относительно применения репаглиниду женщинам, которые кормят груддю, не проводили. Препарат не следует применять женщинам, которые кормят груддю.

Фертильность

Информация относительно исследований репродуктивной токсичности на животных приведена в разделе "Даны из доклинической безопасности".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Репаглінід не имеет непосредственного влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, но может привести к гипогликемии.

Больным следует советовать принимать предупредительные меры для предотвращения гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех, у кого ослабленные симптомы-предсказатели гипогликемии, или тех, у кого часто возникают эпизоды гипогликемии. В этих условиях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами вообще.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять внутренне перед каждым основным приемом еды(то есть препрандиально), при этом индивидуально подбирать дозу, чтобы оптимизировать контроль гликемии. Кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и/или моче врач периодически должен проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных для того, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. Уровень гликозилеваного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного лечением. Проведение периодического мониторинга необходимо для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при применении максимальной рекомендованной дозы(то есть первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения(то есть вторичной недостаточности).

Начальная доза

Подбор доз препарата осуществляет врач в соответствии с реакцией больного. Рекомендованная начальная доза представляет 0,5 мг(применять репаглинид в соответствующем дозировании). Подбор дозы начинать через 1-2 недели(срок определять за реакцией больного лечением). Если больной принимал другое пероральное средство, то начальная доза, которая рекомендуется, представляет 1 мг.

Підтримуюча терапия

Максимальная рекомендованная однократная доза препарата перед основными приемами еды представляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Больные, которые принимают другие пероральные гипогликемизуючи средства

Больных можно сразу перевести из других пероральных сахароснижающих средств на прием репаглиниду. Точного соотношения между дозами репаглиниду и других пероральных сахароснижающих средств не установлено. Максимальная рекомендованная начальная доза для больных, которых переводят на прием репаглиниду, представляет 1 мг перед основными приемами еды.

Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформину, тиазолидиндионив или репаглиниду, эти средства можно принимать одновременно. Дозу метформину следует оставить без изменения и одновременно назначить репаглинид. Стартовая доза репаглиниду представляет 0,5 мг(применять репаглинид в соответствующем дозировании). Титрование дозы проводить в соответствии с концентрацией глюкозы в крови.

Способ применения

Препарат следует принимать внутренне обычно за 15 минуты от начала приема еды, однако время приема может варьировать от непосредственно перед едой до 30 минут к приему еды(то есть препрандиально при двох-, три- и четырехразовом питании). Если больной пропустил прием еды(или имел дополнительный прием еды), он должен соответственно пропустить(или прибавить) прием дозы препарата.

Деть.

Препарат не рекомендуется применять детям(в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения репаглиниду этой группе больных.

Передозировка

В течение 6 недель репаглинид применяли в нарастающих еженедельно дозах от 4 до 20 мг 4 разы на сутки. Никаких предостережений из безопасности не было зарегистрировано. Поскольку в этом исследовании возможности возникновения гипогликемии предотвращали благодаря повышенной калорийности еды, относительная передозировка могла привести к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитии симптомов гипогликемии(головокружение, потливость, тремор, головная боль). При возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови(прием углеводов). При более тяжелой гипогликемии, которая сопровождается судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, следует ввести глюкозу внутривенно.

Побочные реакции

Даны из безопасности

Чаще всего наблюдаются побочные эффекты, связанные с изменениями уровня глюкозы в крови, например гипогликемия. Частота возникновения таких реакций зависит от индивидуальных особенностей больного : привычки в питании, дозы препарата, уровень физических нагрузок и стресс.

Учитывая опыт применения репаглиниду и других сахароснижающих средств можно выделить побочные эффекты, которые встречаются часто(> 1/100 к < 1/10); нечасто(> 1/1000 к < 1/100); редко(> 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000); частота возникновения не определена(исходя из имеющихся данных, дать оценку невозможно).

Со стороны иммунной системы:

очень редко - аллергические реакції*.

Со стороны обмена веществ :

часто - гипогликемия; частота не определена - гипогликемия с потерей сознания и

гипогликемическая запятая.

Со стороны органов зрения :

очень редко - нарушение рефракції*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

редко - сердечно-сосудистые заболевания.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - боль в животе, диарея; очень редко - блюет, запор; частота неопределенна - тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко - нарушение функции печенки, повышения уровня печеночных ферментів*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

частота неопределенна - реакции гіперчутливості*.

* см. раздел "Описание отдельных побочных реакций".

Описание отдельных побочных реакций

Аллергические реакции

Генерализуемые реакции гиперчувствительности(например анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулиты.

Нарушение рефракции

Колебание уровня глюкозы в крови может привести к временным нарушениям остроты зрения, особенно в начале лечения.

Нарушение функции печенки, повышения уровня печеночных ферментов

При лечении репаглинидом были отмечены одиночные случаи повышения уровня печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным, и очень мало больных были вынуждены прервать лечение препаратом через повышение уровня печеночных ферментов. Тяжелые нарушения функции печенки наблюдались очень редко.

Реакции гиперчувствительности

Реакция гиперчувствительности к препарату может проявляться в виде покраснения, зуда, высыпания и крапивницы. В связи с разной химической структурой нельзя подозревать возможную перекрестную аллергическую реакцию с препаратами сульфонилсечевини.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 15 таблетки в блистере; по 2, 4 или 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ривофарм СА, Швейцария / Rivopharm SA, Switzerland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Чентро Інсема, 6928 Манный, Швейцария / Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland.

Заявитель

ІНСУФАР ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД, Великая Британия / INSUPHAR LABORATORIES LIMITED, United Kingdom.