Еноксапарин-Фармекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: еноксапарин натрию;

1 мл раствора содержит 10 000 Анти-Ха МО, что эквивалентно 100 мг еноксапарину натрия;

2000 Анти-Ха МО/0,2 мл эквивалентно 20 мг еноксапарину натрия;

4000 Анти-Ха МО/0,4 мл эквивалентно 40 мг еноксапарину натрия;

6000 Анти-Ха МО/0,6 мл эквивалентно 60 мг еноксапарину натрия;

8000 Анти-Ха МО/0,8 мл эквивалентно 80 мг еноксапарину натрия;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Еноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Ему свойственная высшая Анти-Ха активность, чем анти-ИИа или антитромбинова активность. Для еноксапарину соотношения этих двух видов активности представляет 3,6.

В профилактических дозах он не делает значительного действия на уровень активированного частичного тромбопластинового времени(аЧТЧ).

На пике активности лечебных доз аЧТЧ может быть в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени. Это удлинение указывает на остаточную антитромбинову действую.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели еноксапарину оценивали на основании длительности Анти-Ха и анти-ИИа активности в плазме крови при рекомендованных дозах(валидовани амидолитические методы) после одноразового и повторного подкожного введения и после одноразовой внутривенной инъекции.

Биодоступность

Еноксапарин, что вводится подкожно, быстро и почти полностью всасывается(приблизительно 100 %). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3-4 часы после введения. Такая максимальная активность(что выражена в Анти-Ха МО) представляет 0,18±0,04(после 2000 Анти-Ха МО), 0,43±0,11(после 4000 Анти-Ха МО) при профилактическом лечении и 1,01±0,14(после 10000 Анти-Ха МО) при лечебной терапии.

Болюсна внутривенная инъекция 3000 Анти-Ха МО с дальнейшими подкожными инъекциями по 100 Анти-Ха МО/кг каждые 12 часы приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, что равняется 1,16 МО/мл(n=3D16), и среднего показателя площади под фармакокинетичной кривой, которая отвечает 88 % равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика еноксапарину является линейной.

Внутрииндивидуальная и межиндивидуальная вариабельнисть низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 Анти-Ха МО один раз на сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность еноксапарину приблизительно на 15 % выше, чем после одноразовой дозы. Уровень активности еноксапарину в равновесном состоянии можно предусмотреть за фармакокинетикой одноразовой дозы. После многократного подкожного введения по 100 Анти-Ха МО/кг два раза на сутки равновесное состояние достигается на 3-4-й день, средний показатель площади под фармакокинетичной кривой приблизительно на 65 % выше, чем после одноразовой дозы, а максимальный и минимальный уровни Анти-Ха активности равняются 1,2 и 0,52 Анти-Ха МО/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики еноксапарину натрия, эта разница, что наблюдается для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-ІІа активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 разы более низкая за Анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ИИа активность наблюдается приблизительно через 3-4 часы после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-ИИа МО/мл при повторных введениях дозы 100 Анти-Ха МО/кг 2 разы на сутки.

Фармакокінетичної взаимодействия между еноксапарином и тромболитическими средствами при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение

Объем распределения Анти-Ха активности еноксапарину представляет около 5 л и является приближенным к объему крови.

Метаболизм

Еноксапарин метаболизуеться преимущественно в печенке(десульфатизация, деполимеризация).

Выведение

После подкожного введения период полувыведения Анти-Ха активности в низкомолекулярных гепаринив более высок, чем в нефракционировав гепаринив.

Еноксапарину свойственное монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после подкожного введения одноразовой дозы и близко 7 часы после введения повторных доз.

У низкомолекулярного гепарина анти-ИИа активность в плазме крови снижается быстрее, чем Анти-Ха активность.

Еноксапарин и его метаболити выводятся почками(ненасыщаемый механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, которые имеют Анти-Ха активность, представляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40 % дозы.

Группы высокого риска

Пациенты пожилого возраста.

Выведение замедлено через физиологически сниженную функцию почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином(НМГ) у больных возрастом свыше 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек за формулой Кокрофта-Голта(см. раздел "Особенности применения").

Больные с легкой или умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина >30 мл/хв) :

иногда может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего Анти-Ха фактора для предотвращения передозировки, если еноксапарин применяют в лечебных целях(см. раздел "Особенности применения").

Гемодиализ.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную магистраль контуру для гемодиализа в соответствующих дозах с целью предотвращения тромбообразования в системе.

Фармакокінетичні параметры, в принципе, остаются неизмененными, за исключением случаев передозировки или случаев, когда препарат попадает в общее кровяное русло, которое приводит к росту Анти-Ха активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным и высоким тромбогенним риском;

- профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа(процедура в среднем длится приблизительно до 4 часов);

- лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и не имеет тяжелых клинических симптомов, за исключением тромбоэмболии легочной артерии, которая требует лечения тромболитическим средством или хирургического вмешательства;

- лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом/елевациею сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Противопоказание

Для доз 2000 Анти-Ха МО/0,2 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 20 мг;

4000 Анти-Ха МО/0,4 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 40 мг;

6000 анти-фактор Ха МО/0,6 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 60 мг;

8000 Анти-Ха МО/0,8 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 80 мг

Это лекарственное средство нельзя применять в таких случаях:

- повышенная чувствительность к еноксапарину, гепарина или его производных, включая другие низкомолекулярные гепарини;

- наличие в анамнезе тяжелой гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ) типа II, вызванной применением нефракционировав или низкомолекулярного гепарина(см. раздел "Особенности применения");

- геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с нарушением гемостазу (исключением для этого противопоказания может быть синдром дисеминованого внутрисосудистого сворачивания крови, если он не связан с лечением гепарином (см. раздел "Особенности применения");

- органические поражения органов с вероятностью возникновения кровотечения;

- клинически значимое активное кровотечение;

- активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки;

- детский возраст.

Больным, которые получают гепарин для лечения, а не для профилактики, местную регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах не применяют.

Для доз 2000 Анти-Ха МО/0,2 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 20 мг; 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 40 мг

Это лекарственное средство в целом не рекомендовано в таких случаях:

- тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина приблизительно 30 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта, см. раздел "Особенности применения");

- в первые 24 часы после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, этот препарат желательно не назначать в профилактических дозах пациентам возрастом свыше 65 лет в комбинации с такими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) (системное приложение);

- декстран 40(парентеральное введение).

Для доз 6000 анти-фактор Ха МО/0,6 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 60 мг; 8000 анти-фактор Ха МО/0,8 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 80 мг

Это лекарственное средство в целом не рекомендовано в таких случаях:

- внутримозговое кровоизлияние;

- из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применять больным с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина, рассчитанный за формулой Кокрофта-Голта, 30 мл/хв), за исключением пациентов, которые находятся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать нефракционировав гепарин.

Для проведения расчета за формулой Кокрофта-Голта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела больного(см. раздел "Особенности применения").

- Спинальную или эпидуральную анестезию не следует ни в коем случае применять для больных, которые находятся на лечении НМГ.

Не рекомендуется применять препарат в таких случаях:

- острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 часы после инсульта еноксапарин применять нельзя; эффективность лечебных доз НМГ все еще не определенно, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга;

- острый инфекционный эндокардит(кроме некоторых заболеваний сердца, вызванных эмболией);

- почечная недостаточность легкой или умеренной степени(клиренс креатинина 30-60 мл/хв).

Кроме того, этот препарат в целом не рекомендуется назначать в комбинации с такими средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

- ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

- нестероидные противовоспалительные средства(системное приложение);

- декстран 40(парентеральное приложение).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Определены лекарственные средства или терапевтические классы могут содействовать развитию гиперкалиемии : соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента, ингибиторы ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарини(низкомолекулярный или нефракционировав гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от связанных с ней факторов риска.

Риск ее возникновения растет, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет).

Нежелательные комбинации

Ацетилсалициловая кислота в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах(и по аналогии другие салицилаты)

Увеличивается риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов под действием салицилатов и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта).

Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, которые не принадлежат к салицилатам(например, парацетамол).

НПЗЗ, включая кеторолак(системное приложение)

Увеличивается риск кровотечения(подавление функции тромбоцитов под действием НПЗЗ и поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта).

Если невозможно избежать одновременного приложения, следует проводить тщательное клиническое наблюдение.

Декстран 40(парентеральное приложение)

Повышенный риск кровотечения(притеснение декстраном 40 функции тромбоцитов).

Комбинации, которые нуждаются принятия мер предосторожностей

Пероральные антикоагулянты

Усиление антикоагулянтного эффекта.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический надзор.

Комбинации, которые следует учитывать

Ингибиторы агрегации тромбоцитов(кроме ацетилсалициловой кислоты в знеболювальних, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НПЗЗ) : абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрель, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Увеличивается риск кровотечения

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать.

Комбинированное применение лекарственных средств, которые влияют на разные фазы гемостазу, повышает риск возникновения кровотечения. Следовательно, независимо от возраста больного следует проводить постоянный мониторинг клинической картины и в случае необходимости выполнять лабораторные анализы, когда назначают профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов(абсиксимаб, НПЗЗ, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидрогель, системные глюкокортикостероиди, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами.

Особенности применения

Препарат не позволяется вводить внутримышечно.

Низкомолекулярные гепарини не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются за молекулярной массой, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Нужно уделять внимание и придерживаться конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринив.

Меры предосторожностей при применении

Кровотечение

Как и при применении всех других антикоагулянтов, возможное возникновение кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). При развитии кровотечения следует определить ее причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек

Прежде чем начать лечение низкомолекулярным гепарином, следует оценить почечную функцию, в частности у больных в возрасте от 75 лет, путем определения клиренса креатинина за формулой Кокрофта-Голта, используя данные последнего измерения массы тела :

Для больных мужского пола : клиренс креатинина =3D(140-вик) х масса тела/ (0,814 × креатинин в сыворотке крови), где возраст выраженно в годах, масса - в килограммах, а креатинин в сыворотке крови - в мкмоль/л.

Для женщин эту формулу корегують путем умножения результата на 0,85.

Если сывороточный креатинин выраженно в мг/мл, показатель следует умножить на коэффициент 8,8.

Применение лечебных доз НМГ больным с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30 мл/хв) противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Притеснение секреции альдостерону.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерону надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, которые принимают препараты калия. Риск гиперкалиемии увеличивается с длительностью терапии, но обычно является оборотным. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерять к началу лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продлено к свыше 7 дней.

Лабораторные показатели

Мониторинг количества тромбоцитов

Гепариніндукована тромбоцитопения(ГІТ)

Существует опасность развития тяжелой, иногда тромбогенной ГІТ(какая была зарегистрирована в связи с применением нефракционировав гепарина и реже - в связи с НМГ) иммунологического происхождения, которое называется ГІТ типа ІІ(см. раздел "Побочные реакции").

В связи с этой опасностью определения количества тромбоцитов является обязательным независимо от терапевтических показаний и введенной дозы.

Количество тромбоцитов необходимо определять к началу введения препарата или не позже 24 часов от начала лечения, а потом 2 разы на неделю в течение лечения со стандартной длительностью.

Если в отдельных особенных случаях(при операциях на кульшовому суставе, в ІІ и ІІІ триместрах беременности с высокой степенью риска(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю")) долговременное лечение еноксапарином окажется необходимым, тогда определение количества тромбоцитов следует проводить 2 разы на неделю на протяжении первого месяца(период наивысшего риска), а потом 1 раз в неделю к прекращению лечения.

Следует заподозрить возникновение ГІТ, если количество тромбоцитов ниже 100 000/мм3 та/або если между двумя последовательными определениями наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30-50 %. В целом, ГІТ развивается через 5-21 день после начала лечения гепарином(большинство случаев возникают через 10 дни).

Однако у больных из ГІТ в анамнезе это осложнение может возникнуть намного раньше, об отдельных случаях сообщалось через 21 день. Следовательно, следует систематически обнаруживать больных с таким анамнезом, проводя детальные собеседования с больными перед началом лечения.

Кроме того, риск рецидива при возобновлении лечения гепарином может храниться в течение нескольких лет или даже в течение неограниченного периода времени(см. раздел "Противопоказания").

Во всех случаях ГІТ является критическим состоянием и нуждается консультации специалиста.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов(30-50 % от исходного уровня) является предупредительным знаком даже до того, как этот показатель достигнет критического уровня. Во всех случаях снижения количества тромбоцитов следует принять такие меры:

- срочно провести контроль количества тромбоцитов;

- при подтверждении или даже прогрессе тромбоцитопении при отсутствии другой очевидной причины этого явления необходимо отменить лечение гепарином.

( Образец крови забирают в пробирку с цитратом для проведения тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако при таких состояниях срочные мероприятия принимают не на основании результатов тестов на агрегацию тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку такие анализы выполняются в обычном порядке лишь в некоторых специализированных лабораториях, а результаты, в лучшем случае, готовые лишь через несколько часов. Эти анализы являются необходимыми для диагностики осложнений, поскольку при продолжении лечения гепарином риск развития тромбоза очень высок);

- проводить профилактику или лечение тромботичних осложнений, связанных с ГІТ.

Если существует необходимость продолжать антикоагулянтную терапию, гепарин следует заменить антитромботическим средством другой группы, например данапароидом натрию или гирудином, которые назначают в лечебных или профилактических дозах в каждом случае отдельно.

Замена пероральным антикоагулянтом возможна только после нормализации количества тромбоцитов, поскольку существует угроза рецидива тромбоза под воздействием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами

С целью мониторинга эффектов пероральных антикоагулянтов следует усилить клинический надзор и повысить частоту проведения лабораторных анализов(протромбиновий время, которое выражено как международное нормализованное соотношение(МЧС)).

Поскольку для развития максимального эффекта перорального антикоагулянту нужен некоторое время, то необходимо продолжать гепаринотерапию в постоянной дозе в течение времени, достаточного для сохранения показателя МЧС в желательном для этого терапевтического показания интервале между двумя последовательно выполненными анализами.

Мониторинг Анти-Ха активности

Поскольку большинство исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной за массой тела больного, без специального лабораторного контроля, необходимость проведения лабораторных анализов для определения эффективности лечения НМГ не установлена. Однако в определенных клинических ситуациях, которые часто сопровождаются риском передозировки, лабораторные анализы, а именно мониторинг Анти-Ха активности, может быть полезным для предупреждения риска кровотечения.

Такие ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и связаны с дозами, которые назначаются больным, :

- с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-60 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта). Поскольку, в отличие от стандартного нефракционировав гепарина, НМГ выводится преимущественно почками, то любая почечная недостаточность может стать причиной возникновения относительной передозировки. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах(см. раздел "Противопоказания");

- с чрезвычайно большой или малой массой тела(похудение или даже кахексия, ожирение);

- с кровотечением незъясованой этиологии.

Напротив, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае применения профилактических доз, если лечения НМГ проводят в соответствии с терапевтическими рекомендациями(в частности относительно длительности лечения), а также во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции гепарина после повторного введения рекомендуется при необходимости брать кровь на анализ на пике активности(согласно имеющимся данным), то есть через 4 часы после третьей инъекции при подкожном введении препарата два раза на день.

Необходимость проведения повторных анализов Анти-Ха активности для определения уровня гепарина в крови, например через каждые 2-3 дни, решается в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предыдущего анализа. Также может быть необходимо откорректировать дозы НМГ.

Определена Анти-Ха активность изменяется в зависимости от отдельного НМГ и отдельного режима дозирования.

К сведению: учитывая имеющиеся данные, средний показатель(± стандартное отклонение), который наблюдался через 4 часы после седьмой инъекции еноксапарину, что вводился в дозе 100 Анти-Ха МО/кг/ін'єкцію 2 разы на сутки, представлял 1,2±0,17 Анти-Ха МО/мл.

Этот средний показатель наблюдался во время исследований, в которых количественное определение Анти-Ха активности проводилось хромогенным(амидолитическим) методом.

Активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ)

Некоторые НМГ вызывают умеренное повышение АЧТЧ. Поскольку клиническое значение этого эффекта не выяснено, то нет необходимости использовать этот тест для мониторинга лечения.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных, которые получают профилактическое лечение НМГ

Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении еноксапарину натрия и спинальной/эпидуральной анестезии, что приводило к долгосрочному или постоянному параличу. При режиме дозирования еноксапарину натрия по 40 мг 1 раз в сутки или меньше эти случаи были редкими. Риск растет при применении высших доз еноксапарину натрия, использовании послеоперационных постоянных катетеров или одновременном применении дополнительных лекарственных средств, которые влияют на гемостаз, таких как НПЗЗ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Существует вероятность повышения риска при травматической или неоднократной нейроаксиальной пункции или у пациентов с хирургическими операциями на хребте или деформациями хребта в анамнезе.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением еноксапарину натрия и спинальной/эпидуральной анестезии, следует учитывать фармакокинетичний профиль лекарственного средства(см. раздел "Фармакокинетика"). Установление и удаление катетера лучше проводить, когда антикоагулянтный эффект еноксапарину является низким; однако точные сроки для достижения достаточно низкий антикоагулянтный эффект у каждого отдельного пациента неизвестен.

Установление и удаление катетера следует отложить по меньшей мере на 10-12 часы после применения профилактических доз еноксапарину натрия при тромбозе глубоких вен, тогда как пациенты, которые получали высшие дозы еноксапарину натрия(1 мг/кг 2 разы на сутки или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки), нуждаются более длительной задержки(24 часы). Следующую дозу еноксапарину натрия следует принимать не раньше чем через 2 часы после удаления катетера. Низшие дозы(20 мг 1 раз в сутки, 30 мг 1 или 2 разы на сутки или 40 мг 1 раз в сутки) еноксапарину и по крайней мере в течение 24 часов после введения высоких доз(0,75 мг/кг 2 разы на сутки, 1 мг/кг 2 разы на сутки или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки) еноксапарину. Уровни Анти-Ха, как и раньше, оказываются в этих часовых точках, и такие задержки не являются гарантией, что нейроаксиальной гематомы можно избежать. Пациентам, которые принимают суточную дозу 0,75 мг/кг 2 разы на сутки, не следует принимать вторую дозу еноксапарину при двукратном ежедневном режиме, чтобы обеспечить более длительную задержку перед установлением или удалением катетера. Аналогичным способом, хотя нельзя предоставить конкретной рекомендации относительно сроков приема следующей дозы еноксапарину после удаления катетера, следует учитывать возможность задержки приема следующей дозы в течение по крайней мере 4-х часов на основе оценки пользы и рисков с учетом как риску тромбоза, так и риску кровотечений в контексте процедуры и факторов риска для пациентов. Для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/хв необходимы дополнительные расчеты, поскольку выведение еноксапарину является более длительным; следует учитывать удваивание сроков удаления катетера, по крайней мере 24 часы для низшей рекомендованной дозы еноксапарину(30 мг 1 раз в сутки) и не менее 48 часов для высшей дозы(1 мг/кг/сутки).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции, нужно осуществлять тщательный надзор и частый контроль для выявления любых симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорная или проворная недостаточность(онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечнику та/або мочевого пузыря. Следует сообщить пациентам, что необходимо немедленно сообщать врачу при появлении любых из вышеуказанных симптомов. При появлении симптомов спинальной гематомы необходимо начать срочную диагностику и лечение, в том числе декомпрессию спинного мозга.

Состояния, которые сопровождаются особенным риском

Наблюдение за ходом лечения следует усилить в таких случаях:

- печеночная недостаточность;

- наличие в анамнезе язвы гастродуоденальной зоны или других органических поражений, которые предопределяют кровотечения;

- сосудистое хориоретинальное заболевание;

- послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге;

- люмбальна пункция: следует учитывать риск интраспинальной кровотечения и по возможности откладывать проведение люмбальной пункции на якнайдовший время;

- одновременное приложение с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Хотя концентрации разных низкомолекулярных гепаринив определяются в международных единицах(МО) Анти-Ха активности, их эффективность определяется не только их Анти-Ха активностью. Опасно заменять один режим дозирования НМГ на другой, поскольку каждый режим было обоснованно специальными клиническими исследованиями. Следовательно, при применении каждого препарата следует соблюдать особенную осторожность и выполнять специальные инструкции из его приложения.

Предостережение

Риск кровотечения

Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования(дозы и длительность лечения). Невыполнение этих рекомендаций может повлечь развитие кровотечения, в частности у больных, которые принадлежат к группе повышенного риска(больные пожилого возраста, с почечной недостаточностью и тому подобное).

Случаи тяжелых кровотечений наблюдались в таких ситуациях:

- у больных пожилого возраста, в частности через снижение функции нырок, который возникает с возрастом;

- у больных с почечной недостаточностью;

- при массе тела менее 40 кг;

- если длительность лечения превышает рекомендованную среднюю длительность 10 дни;

- при невыполнении терапевтических рекомендаций(в частности тех, которые касаются длительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела во время лечения);

- при одновременном приложении с препаратами, которые повышают риск возникновения кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В будь каком разе больные пожилого возраста та/або больные с почечной недостаточностью, а также больные, лечение которых длится больше 10 дней, должны находиться под особенным медицинским наблюдением.

В определенных случаях количественное определение Анти-Ха активности может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

Риск возникновения гепарининдукованой тромбоцитопении(ГІТ)

При развитии нижеозначенных тромботичних осложнений у больного, который получает НМГ в лечебных или профилактических дозах, :

- обострение тромбоза, лечение которого проводится;

- флебит;

- тромбоэмболия легочной артерии;

- острая ишемия нижних конечностей;

- или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт;

всегда следует допускать возможность развития ГІТ и срочно определять количество тромбоцитов(см. раздел "Особенности применения").

Процедуры реваскуляризации коронарных артерий.

Для ограничения риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ангиопластика коронарных артерий с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует сурово придерживаться рекомендованных промежутков времени между введениями еноксапарину. Важное значение имеет достижение гемостазу в месте инъекции после проведения ангиопластики коронарных артерий. В случае применения специальных средств закрытия сосуда(гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6 часы после последнего подкожного/внутривенного введения еноксапарину. При продолжении лечения с применением еноксапарину следующую инъекцию следует осуществлять не раньше чем через 6-8 часы после удаления проводника. Необходимо следить по месту пункции кожи на наличие любого признака кровотечения или гематомы.

Искусственные механические клапаны сердца.

Применение еноксапарину с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными механическими клапанами сердца в специальных исследованиях не изучалось.

Однако было зарегистрировано несколько одиночных случаев тромбоза у пациентов с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали еноксапарин с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений.

Беременные.

Во время исследования среди беременных с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали 100 Анти-Ха МО/кг еноксапарину 2 разы на сутки с целью уменьшения риску тромбоэмболических осложнений, в 2 из 8 женщин развился тромбоз, который привел к тампонаде клапана и смерти матери и плода. Кроме этого, одиночные случаи тромбоза у беременных с искусственными механическими клапанами сердца, которые получали еноксапарин с целью уменьшения риску тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы и во время проведения постмаркетингового наблюдения за препаратом. Поэтому риск тромбоэмболических осложнений у этих пациенток может быть выше.

Кровотечения у пациентов пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста не отмечается повышенной тенденции к кровотечениям в пределах профилактического диапазона доз. Пациенты пожилого возраста(особенно пациенты в возрасте от 80 лет) могут належити к группе повышенного риска возникновения осложнений, связанных с кровотечениями в терапевтическом диапазоне доз. При лечении острого инфаркта миокарда из елевациею сегмента ST увеличения явлений кровотечений отмечалось у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет, что указывает на то, что эти пациенты могут попадать в группу особенного риска кровотечений. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью подвергаются увеличенному влиянию еноксапарину, что повышает риск кровотечений. Поскольку влияние еноксапарину существенно растет у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв), рекомендуется коррекция дозы в терапевтическом и профилактическом диапазоне доз. Хотя нет рекомендаций относительно коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) и легкой степени(клиренс креатинина 50-80 мл/хв), рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг. При лечении острого инфаркта миокарда из елевациею сегмента ST даны у пациентов с уровнями креатинина выше 220 и 175 мкмоль/л соответственно для мужчин и женщин ограничены.

Низкая масса тела.

У женщин с низкой массой тела(< 45 кг) и мужчин с низкой массой тела(< 57 кг) отмечалось увеличенное влияние еноксапарину в профилактическом диапазоне доз(не корректировались в соответствии с массой тела), который может привести к высшему риску возникновения кровотечений. Таким образом, рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг этих пациентов.

Мониторинг.

Оценка риска и клинический мониторинг есть наилучшими предикторами риску потенциальных кровотечений. Обычно нет необходимости в обычном мониторинге активности Анти-Ха. Однако мониторинг Анти-Ха активности можно рассматривать у тех пациентов, которые получают НМГ, а также имеют повышенный риск кровотечений(например у пациентов с почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста и пациентов с межевыми значениями массы тела) или активного кровотечения.

Лабораторные анализы.

В дозах, которые применяют для профилактики венозной тромбоэмболии, еноксапарин натрия не влиял существенно ни на время кровотечения и общие анализы свертывания крови, ни на агрегацию тромбоцитов или связывание фибриногена с тромбоцитами. В случае высших доз возможное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени(АЧТЧ) и активированного времени свертывания(АЧЗ). Увеличение АЧТЧ и АЧЗ не коррелирует линейно с увеличенной антитромботической активностью еноксапарину натрия и, таким образом, не может быть использовано для мониторинга активности еноксапарину натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Для доз 2000 Анти-Ха МО/0,2 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 20 мг; 4000 Анти-Ха МО/0,4 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 40 мг

Беременность.

Профилактическое лечение в И триместре.

Теперь существуют недостаточно клинические данные, на основании которых можно было бы оценить возможные тератогенные или фетотоксични эффекты еноксапарину при его профилактическом приложении под время И триместру беременности.

Поэтому как предостерегающее мероприятие еноксапарин желательно не назначать с профилактической целью беременным под время И триместру.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином в случае возможности следует прекратить позже всего 12 часов перед анестезией.

Профилактическое лечение в ІІ и ІІІ триместрах.

Из тех ограниченных данных, которые существуют на данное время относительно клинического применения еноксапарину в ІІ и ІІІ триместрах беременности, неизвестно о любых тератогенных или фетотоксични эффекты еноксапарину в профилактических дозах. Однако, чтобы оценить его влияние при этих условиях, необходимо провести дополнительные исследования.

Поэтому возможность профилактического лечения еноксапарином в ІІ и ІІІ триместрах беременности следует рассматривать лишь в случае необходимости.

Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином при возможности следует прекратить позже всего 12 часов перед анестезией.

Для доз 6000 анти-фактор Ха МО/0,6 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 60 мг; 8000 Анти-Ха МО/0,8 мл, что эквивалентно еноксапарину натрию 80 мг

Имеющихся клинических данных недостаточно для того, чтобы выявить возможную способность еноксапарину вызывать изъяны развития или фетотоксичний влияние при его введении в лечебных дозах в период беременности, потому в порядке меры пресечения применять лечебные дозы еноксапарину в период беременности не рекомендуется.

В любом случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию больным, которые получают лечение препаратами НМГ.

Кормление груддю.

Поскольку абсорбция в желудочно-кишечном тракте новорожденных является невозможной в принципе, лечения еноксапарином нет противопоказанным женщинам, которые кормят ребенка груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прием препарата не влияет на способность руководить автотранспортным средством и работать с другими механизмами. Однако следует быть осторожными учитывая возможные побочные реакции(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Путь введения - подкожный(за исключением пациентов с инфарктом миокарда из елевациею сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсне введение).

Рекомендованный для применения взрослым

Препарат не следует вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентный приблизительно 10000 Анти-Ха МО еноксапарину.

- Техника подкожного введения

Дозу еноксапарину, что будет вводиться, следует откорректировать в зависимости от массы тела пациента. Перед проведением инъекции необходимо удалить лишний объем препарата. Если лишнего объема нет, то перед проведением инъекции не нужно удалять волдырьки воздуха из шприца.

Еноксапарин следует вводить путем инъекции в подкожные ткани. Желательно, чтобы во время инъекции пациент находился в положении, лежа на спине. Места введения препарата следует дежурить, проводя инъекции то в левую, то в праву переднелатеральну или заднелатеральну участок брюшной стенки.

Иглу следует вводить на всю длину в складку кожи, собранную между большим и указательным пальцем, перпендикулярно к поверхности кожи, а не под углом к ней. Эту складку кожи следует удерживать пальцами на протяжении всей инъекции.

- Техника внутривенного(болюсного) введения/применения препарата Еноксапарин-Фармекс для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Лечения начинают из внутривенной болюсной инъекции, после чего немедленно проводят подкожную инъекцию. Для проведения внутривенного болюсу из заполненного производителем градуированного шприца с препаратом Еноксапарин-Фармекс, который содержит 40 мг(0,4 мл; 4000 Анти-Ха MO), или 60 мг(0,6 мл; 6000 анти-фактор Ха MO), или 80 мг(0,8 мл; 8000 Анти-Ха MO), необходимо удалить лишнее количество препарата, чтобы в шприце осталась доза 30 мг(0,3 мл; 3000 Анти-Ха MO).

Эту дозу еноксапарину вводить в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускать смешивания или одновременного введения препарата с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств, а следовательно, и для предупреждения их смешивания из еноксапарином перед проведением внутривенной болюсной инъекции и после этого систему необходимо промыть достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Еноксапарин можно безопасно вводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы.

В условиях стационара препарат можно применять для:

- получение дозы 1 мг/кг(100 Анти-Ха МО/кг) для первой подкожной инъекции, которую необходимо провести следом за внутривенной болюсной инъекцией, а также дальнейших доз 1 мг/кг(100 Анти-Ха МО/кг), которые необходимо вводить подкожно каждые 12 часы;

- получение дозы 0,3 мг/кг(30 Анти-Ха МО/кг) для внутривенного болюсного введения больным, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику.

На протяжении всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения ГІТ.

Профилактика венозной тромбоэмболии при хирургических вмешательствах, которые сопровождаются умеренным и высоким тромбогенним риском.

Как общее правило, эти рекомендации касаются хирургических процедур, которые проводятся под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует взвесить пользу от введения еноксапарину перед операцией и теоретически повышенный риск спинальной гематомы(см. раздел "Особенности применения").

- Схема введения. Препарат вводить 1 раз в сутки подкожно.

- Доза. Дозу следует определять на основе оценки риска для конкретного пациента и вида хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным риском тромбообразования.

Во время операций, которые сопровождаются умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, которые не имеют высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика обеспечивается ежедневным введением препарата в дозе 20 мг(0,2 мл; 2000 Анти-Ха МО). Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции за 2 часы до операции.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким риском тромбообразования.

Операции на кульшовому, коленному суставах.

Доза препарата представляет 40 мг(0,4 мл; 4000 Анти-Ха) один раз на сутки.

Режим дозирования, который был исследован, предусматривает введение первой инъекции 4000 анти- Xa МО(полная доза) за 12 часы до операции или первой инъекции 2000 анти- Xa МО(половина дозы) за 2 часы до операции.

Другие ситуации.

Если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии, связанный с видом хирургического вмешательства(особенно при онкологических операциях) та/або с анамнезом пациента(если у него были случаи венозной тромбоэмболии), следует вводить такую же профилактическую дозу, как и при ортопедических операциях с высоким риском, таких как операции на кульшовому, коленному суставах.

- Длительность лечения.

Лечение НМГ следует продолжать вместе с наложением обычных компрессионных эластичных повязок на ноги, пока пациент сможет полноценно и активно передвигаться:

- при общих операционных вмешательствах лечения НМГ должен длиться менее 10 дней, пока у пациента существует риск развития венозной тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения");

- была установлена терапевтическая польза профилактического лечения еноксапарином в дозе 4000 анти- Xa МО/сутки в течение 4-5 недель после операции на коленном суставе;

- если пациент все еще имеет риск венозной тромбоэмболии после рекомендованной длительности лечения, следует рассмотреть возможность продолжения профилактической терапии, в частности введение пероральных антикоагулянтов.

Следует отметить, что клиническая польза долговременного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами не исследовалась.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа.

Препарат вводить внутришнесудинно(во внутриартериальный катетер или диализный контур).

Для больных, которые получают повторные сеансы гемодиализа, профилактика сворачивания крови в екстраренальний системе очистки крови обеспечивается введением начальной дозы 100 анти- Xa МО/кг во внутриартериальный катетер или диализный контур в начале сеанса.

Эта доза вводится внутришнесудинно в виде одноразовой болюсной инъекции. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения сеанса гемодиализа, что длится 4 часы или меньше. Она может потом корректироваться с учетом значительных индивидуальных колебаний ответа.

Максимальная рекомендованная доза представляет 100 анти- Xa МО/кг.

Для гемодиализних пациентов из группы высокого риска кровотечения(особенно при диализе в пре- и постоперативном периоде) или с активным кровотечением, во время сеансов диализа можно применять дозу 50 анти- Xa МО/кг(двойной сосудистый доступ) или 75 анти- Xa МО/кг(один сосудистый доступ).

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, при отсутствии тяжелых клинических симптомов.

При любом подозрении на тромбоз глубоких вен этот диагноз следует быстро подтвердить путем проведения соответствующих обследований.

Схема введения

Вводят 2 инъекции на сутки с интервалом в 12 часы.

Доза

Доза для одной инъекции представляет 100 Анти-Ха МО/кг.

Дозирование НМГ для больных с массой тела больше 100 кг или менее 40 кг не изучалось. У больных с массой тела больше 100 кг эффективность терапии НМГ может быть несколько ниже, а у больных с массой тела менее 40 кг может существовать повышенный риск кровотечения. Такие больные должны находиться под особенным клиническим наблюдением.

Длительность лечения ТГВ

При лечении низкомолекулярным гепарином следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если не существует противопоказаний для этого. Длительность лечения НМГ не должна превышать 10 дни, с учетом времени, необходимого для достижения необходимого терапевтического эффекта от перорального антикоагулянту, за исключением случаев, когда этого эффекта трудно достичь. Следовательно, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q

Еноксапарин назначают в дозе 100 Анти-Ха МО/кг, которая вводится подкожно 2 разы на сутки через каждые 12 часы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(рекомендованная доза - 75-325 мг внутренне после минимальной погрузочной дозы 160 мг).

Рекомендованная длительность лечения представляет 2-8 дни(до стабилизации клинического состояния больного).

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством, у больных, которым проводят дальнейшую коронарную ангиопластику, а также у больных, которым эту процедуру не проводят.

Начальную внутривенную болюсну инъекцию проводят в дозе 3000 Анти-Ха МО. После чего подкожно вводят 100 Анти-Ха МО/кг в течение 15 минут, потом каждые 12 часы(для первых двух подкожных инъекций максимальная суммарная доза представляет 10000 Анти-Ха МО).

Первую дозу еноксапарину следует вводить в любое время за 15 минуты до или через 30 минуты после начала тромболитической терапии(фибриноспецифичной или нет).

Рекомендованная длительность лечения представляет 8 дни или до тех пор, пока пациента не выпишут из стационара, если госпитализация длится менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: после появления симптомов следует как можно быстрее начинать прием ацетилсалициловой кислоты и продолжать в дозе 75-325 мг на сутки в течение не менее 30 дней, если не показано другое.

Больные, которым проводят коронарную ангиопластику, :

- если со времени последнего подкожного введения еноксапарину к раздуванию баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение еноксапарину не нужно;

- если со времени последнего подкожного введения еноксапарину к раздуванию баллона прошло больше 8 часов, необходимо провести внутривенную болюсну инъекцию 30 Анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для обеспечения точности объемов, которые вводятся инъекционный, рекомендуется развести препарат до 300 МО/мл(то есть 0,3 мл еноксапарину, разведенного в 10 мл) (см. таблицу).

Объемы, необходимые для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для больных, которым проводят коронарную ангиопластику, :

Пациентам в возрасте от 75 лет, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную внутривенную болюсну инъекцию не проводят. Каждые 12 часы им следует подкожно вводить дозу 75 Анти-Ха МО/кг(только для первых двух инъекций максимальная суммарная доза представляет 7500 Анти-Ха МО).

Деть.

Из-за отсутствия соответствующих данных не рекомендуется применять НМГ в педиатрической практике.

Передозировка

Случайную передозировку при подкожном введении массивных доз низкомолекулярного гепарина может привести к возникновению геморрагических осложнений.

В случае кровотечения для лечения некоторых больных можно применять протамину сульфат, учитывая такие факторы:

- эффективность протамина намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировке нефракционировав гепарина;

- через побочные эффекты(в частности анафилактический шок) следует сначала тщательным образом взвесить соотношение риск/польза применения протамина сульфата.

Нейтрализацию осуществляют путем медленного внутривенного введения протамина(сульфату или гидрохлориду).

Необходимая доза протамина зависит:

- от введенной дозы гепарина(100 протигепаринових единиц протамина нейтрализуют активность 100 Анти-Ха МО низкомолекулярного гепарина), если с момента введения еноксапарину натрия прошло не больше 8 часов;

- от времени, которое прошло с момента введения гепарина, :

- можно провести инфузию 50 протигепаринових единиц протамина на 100 Анти-Ха МО еноксапарину натрию, если с момента введения еноксапарину натрия прошло больше 8 часов или если нужна другая доза протамина;

- если с момента инъекции еноксапарину натрия прошло больше 12 часов, нет необходимости вводить протамин.

Эти рекомендации касаются больных с нормальной почечной функцией, которые получают повторные дозы.

Однако полностью нейтрализовать Анти-Ха активность невозможно.

Более того, нейтрализация может иметь временный характер в результате особенностей фармакокинетики всасывания низкомолекулярного гепарина, в результате чего может возникнуть необходимость распределить общую рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций(2-4), которые вводятся в течение 24 часов.

После попадания низкомолекулярного гепарина к желудку, даже в больших количествах, тяжелые осложнения являются маловероятными(таких случаев зарегистрировано не было) в результате незначительного всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике.

Побочные реакции

Были зарегистрированные случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. Наблюдались внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния. Также регистрировались случаи геморрагических осложнений(кровотечения), таких как гематома, экхимоз в местах, отличающихся от места инъекции, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Геморрагические проявления главным образом связаны:

- с сопутствующими факторами риска : наличие органических поражений, которые имеют склонность к кровотечению, определенные комбинации лекарственных средств(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), век, наличие почечной недостаточности, низкая масса тела;

- с несоблюдением терапевтических рекомендаций, в частности таких, которые касаются длительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела(см. раздел "Особенности применения").

Зарегистрированы нечастые случаи спинальной гематомы после введения низкомолекулярного гепарина во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии.

Эти побочные явления вызывали неврологические повреждения разной степени тяжести, в том числе длительный и постоянный паралич(см. раздел "Особенности применения").

После подкожной инъекции возможное образование гематомы в месте введения препарата. Этот риск повышается при несоблюдении рекомендованной техники проведения инъекций и при использовании несоответственно инъекционного материала. В результате зажигательной реакции могут возникнуть затвердения, которые исчезают в течение нескольких дней. Их появление не нуждается прекращения лечения.

Наблюдалось возникновение тромбоцитопении. Существует два ее типа:

- тип И, то есть наиболее распространенные случаи, обычно умеренной степени тяжести(больше 100 000/мм3), появляются на ранних этапах(до 5-го дня) и не нуждаются прекращения лечения;

- тип ІІ, то есть редкие случаи тяжелой имуноалергичной тромбоцитопении(ГІТ). Частота возникновения исследована недостаточно(см. раздел "Особенности применения").

Возможно бессимптомное и оборотное повышение уровня тромбоцитов.

Сообщалось о случаях возникновения геморрагической анемии.

При применении гепаринив были зарегистрированы одиночные случаи некроза кожи, преимущественно в месте инъекции. Им может предшествовать появление пурпури или инфильтрованих и болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует немедленно прекратить терапию.

Наблюдались редкие случаи кожных(крапивница, зуд, эритема, буллезные высыпания) или системных аллергических проявлений(анафилактические/анафилактоидни реакции, включая шок), которые иногда могли приводить к прекращению лечения.

Как и при применении нефракционировав гепаринив, не исключенная возможность развития остеопороза при удлинении длительности лечения.

Нефракционировав гепарини могут вызывать гипоальдостеронизм, который приводит к увеличению плазменных уровней калия. Редко может возникнуть клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Сообщалось о случаях транзиторного повышения уровней трансаминаз, гепатоцеллюлярного или холестатического поражения печенки.

Зарегистрировано несколько случаев гиперкалиемии.

Сообщалось о возникновении головной боли, аллопеции.

Зарегистрированы очень редкие случаи васкулита в результате повышения чувствительности кожи.

Достаточно редко возникала гиперэозинофилия, как изолировано, так и на фоне кожных реакций, которая исчезала после прекращения лечения.

Срок пригодности. 2 годы

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 0,2 мл, или по 0,4 мл или по 0,6 мл или по 0,8 мл в предварительно наполненных шприцах:

№ 1(1×1) : по 1 предварительно наполненному шприцу в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 1 контурной ячейковой упаковке или блистеру в пачке картонной;

№ 2(2×1) : по 2 предварительно наполненных шприца в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 1 контурной ячейковой упаковке или блистеру в пачке картонной;

№ 10(5×2) : по 5 предварительно наполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 2 контурные ячейковые упаковки или блистеры в пачке картонной.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, конур. 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Групп", Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, конур. 100, тел. +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor