Доксорубицин Медак

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН МЕДАК

(Doxorubicin MEDAC)

Состав

действующее вещество: 1 мл раствора содержит 2 мг доксорубицину гидрохлорида;

допомiжнi вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические препараты(антрациклини и родственные соединения). Код АТХ L01D В01.

Фармакологiчнi властивостi

Фармакодинамика.

Доксорубицин медак − антрациклиновий антибиотик. Он делает противоопухолевое действие благодаря цитотоксическому механизму действия, в частности путем интеркаляции в ДНК, притеснение фермента топоизомерази ІІ и образование активных форм кислорода(АФК). Все это обнаруживает вредное влияние на синтез ДНК : интеркаляция молекулы доксорубицину приводит к притеснению синтеза ДНК- и РНК-полімерази в результате нарушений в основном распознавании и специфичности последовательности. Притеснение топоизомерази ІІ приводит к разрыву единичных и двойных спиралей ДНК. Разделение ДНК также происходит в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как, например гидроксильный ОН-радикал. Последствиями этого являются мутагенные и хромосомные отклонения.

Специфика токсичности доксорубицину связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и гонады являются основными здоровыми тканями, которые испытывают повреждение.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами есть развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину применяют антагонисты кальция, такие как верапамил, поскольку основной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточное увлечение доксорубицину. В ходе экспериментов на животных наблюдались тяжелые токсичные эффекты при комбинированном применении доксорубицину и верапамилу.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается быстрый клиренс доксорубицину из плазмы крови и распределение его по тканям, включая легкие, печенку, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Относительно низкие, но стабильные уровни оказываются в ткани опухоли.

Доксорубицин быстро метаболизуеться в печенке. Наиболее распространенным метаболитом есть доксорубицинол, хотя у значительного количества пациентов образуется доксорубицин-7-диоксиагликон и доксорубицинол-7-диоксиагликон. Около 40-50 % дозы екскретуеться с желчью в течение 7 дней, из которых почти половина екскретуеться в виде неизмененного активного вещества. Приблизительно 5 % дозы выводится с мочой в течение 5 дней. Доксорубіцинол, главный(активный) метаболит, екскретуеться и с желчью, и с мочой. Доксорубіцинол не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, но проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Выведение доксорубицину из плазмы является трифазовим с периодами полувыведения 12 минуты, 3,3 часы и 30 часы.

Объем распределения - 25 л; степень связывания доксорубицину с белками плазмы крови представляет 60-70 %. Существуют существенные межиндивидуальные отличия в биотрансформации доксорубицину. Клиренс очевидно не является дозозависимым, но он больше у мужчин, чем у женщин.

При нарушении функции печенки экскреция доксорубицину замедляется и, как следствие, увеличивается задержка и накопление его в плазме и тканях. В таких случаях рекомендуется снижение дозы, хотя четкой взаимосвязи между печеночными пробами, клиренсом доксорубицину и клинической токсичностью не существует. Поскольку доксорубицин и его метаболити лишь незначительной мерой выделяются с мочой, нет четких доказательств того, что фармакокинетични параметры или токсичность доксорубицину изменяются у пациентов с нарушением функции почек.

Хотя почечная экскреция является незначительным путем выведения доксорубицину, тяжелая почечная недостаточность может влиять на общую элиминацию и нуждаться уменьшения дозы.

В исследованиях при участии пациентов с чрезмерной массой тела(> 130 % идеальной массы тела) клиренс доксорубицину уменьшался, а период полувыведения увеличивался сравнительно с соответствующими показателями в контрольной группе пациентов с нормальной массой тела. Поэтому пациентам с чрезмерной массой тела нужное регулирование дозы.

Клинические характеристики

Показание

Доксорубицин медак - цитотоксическое лекарственное средство, показанное при таких непластичных заболеваниях, :

- мелкоклеточный рак легких;

- рак молочной железы;

- рецидивирующая карцинома яичников;

- системная терапия мисцевопоширеного или метастазирующего рака мочевого пузыря;

- внутрипузырная профилактика рецидива заболевания при поверхностном раку мочевого пузыря после трансуретральной резекции;

- адъювантная и неоадъювантная терапия при остеосаркоме;

- распространенные формы саркомы мягких тканей у взрослых;

- саркома Юінга;

- лимфома Ходжкіна;

- неходжкинска лимфома;

- острый лимфобластный лейкоз;

- острый миелобластний лейкоз;

- распространена множественная миелома;

- поздняя стадия или рецидив эндометриальной карциномы;

- опухоль Вильямса;

- поздняя стадия папиллярного/фолликулярного рака щитовидной железы;

- анапластический рак щитовидной железы;

- распространенная нейробластома.

Доксорубицин медак часто применяется вместе с другими цитостатическими средствами в схемах комплексной химиотерапии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата. Беременность и период кормления груддю.

Противопоказание при внутривенном введении:

− персистуюча миелосупресия или тяжелый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением та/або облучением;

− системные инфекции;

− тяжелые нарушения функции печенки;

− тяжелая аритмия, сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое зажигательное заболевание сердца;

− предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинив;

− повышенная склонность к кровотечениям.

Противопоказание при внутрипузырном введении:

− инвазивные опухоли, которые прорастают в мочевой пузырь;

− инфекции сечевидильного тракта;

− воспаление мочевого пузыря;

− проблемы при катетеризации, например стеноз уретры;

− гематурия.

Применение препарата следует прекратить при наличии или развитию притеснения костного мозга или появлению язв в роте. Последнему могут предшествовать такие симптомы-предвестники, как ощущение печиння в роте. При наличии этого симптома продолжать применение препарата не рекомендуется.

Особенные меры безопасности

Лишь для одноразового приложения.

Любое неиспользованное лекарственное средство или ненужный материал необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

При манипуляциях с цитотоксическими лекарственными средствами необходимо придерживаться соответствующих рекомендаций.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются такие меры предосторожностей :

- Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом.

- Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

- При манипуляциях с Доксорубицином медак необходимо пользоваться защитной одеждой: очками, халатами, одноразовыми перчатками и масками).

- Для разбавления раствора должно быть выделено соответствующее место(желательно под системой с потоком ламинарии). Рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой, с обратной стороны покрытым пластмассой.

- Все материалы, которые использовались для уборки, включая защитные перчатки, должны быть вмещены в пакеты, предназначенные для вывоза отходов высокой степени риска, для сжигания их при высокой температуре(700 °C).

- В случае попадания препарата на кожу необходимо промыть пораженную зону водой и мылом или раствором натрия бикарбоната. Но не следует протирать кожу с помощью жесткой щетки.

- В случае попадания препарата в глаза следует оттянуть веко и промывать пораженный глаз большим количеством воды в течение 15 минут. После этого нужно проконсультироваться с врачом.

- При разбрызгивании или разливании раствора загрязненное место необходимо обработать разведенным раствором натрия гипохлорита(с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время(на ночь), а потом промыть водой.

- Все материалы, которые использовались во время уборки, необходимо уничтожать так же, как это отмечено выше.

- Всегда следует мыть руки после снятия перчаток.

Взаємодiя из iншими лiкарськими средствами и другие виды взаимодействий

Совместимое применение других противоопухолевых средств, например антрациклинив(даунорубицин, епирубицин, идарубицин), цисплатину, циклофосфамиду, циклоспорину, цитарабину, дакарбазину, дактиномицину, фторурацилу, митомицину C и таксанив, может потенцировать риск застойной сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином. Было выявлено, что распределение доксорубицину в значительной степени изменялось, когда он применялся сразу после короткой внутривенной инфузии паклитакселу. Совместимое применение паклитакселу вызывает уменьшение клиренсу доксорубицину и увеличивает количество случаев нейтропении и стоматита.

Кардіотоксичний эффект доксорубицину усиливается после одновременного применения кардиотонических лекарственных средств, таких как блокаторы кальциевых канальцив и верапамил(увеличение максимальной концентрации доксорубицину, конечного периода полувыведения и объема распределения). Во время терапии доксорубицином биодоступность дигоксина уменьшается. В случае применения доксорубицину с вышеупомянутыми лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Применение трастузумабу в комбинации из антрациклинами(такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичного эффекта. На данное время трастузумаб и антрациклини не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований из с мониторингом состояния сердца. Если антрациклини применяются по завершению терапии трастузумабом, может повышаться риск кардиотоксичного эффекта. По возможности между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длинный интервал(до 22 недель). Обязательный тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин медак испытывает метаболизм благодаря системе цитохрома P450(CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицину в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицину в плазме крови и уменьшать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицину и доксорубицинолу на 55 % и 350 % соответственно. Такая комбинация может нуждаться коррекции дозы. Циметидин уменьшает плазменный клиренс и увеличивает AUC доксорубицину.

Если терапия с применением доксорубицину проводится после лечения циклофосфамидом, это может привести к обострению геморрагического цистита.

Абсорбция противоэпилептических средств(например карбамазепину, фенитоину, вальпроату) снижается после одновременного применения доксорубицину.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизуеться и выводится преимущественно с желчью, сопутствующее применение известных химиотерапевтических средств, которые делают гепатотоксическое действие(например меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину), может потенциально увеличивать токсичность доксорубицину в результате уменьшения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицину следует изменить в случае, если совместимое применение гепатотоксических средств обязательно.

Нарушение гемопоэза наблюдалось после совместимого применения лекарственных средств, которые влияют на функцию костного мозга(например производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоину, сульфонамида). Об усилении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. Во время совместимого применения доксорубицину и амфотерицину B может отмечаться нефротоксический эффект последнего. После совместимого применения доксорубицину и ритонавиру отмечалось повышение концентрации доксорубицину в сыворотке крови.

В комбинации с другими цитостатиками(например из цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсичные эффекты доксорубицину могут увеличиваться. Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями в результате комбинированной терапии из цитарабином. Клозапин может увеличивать риск и тяжесть гемотоксического влияния доксорубицину.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством(радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может угрожать для жизни. Будь какие процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксичний или гепатотоксический эффект доксорубицину.

Доксорубицин может заострить геморрагический цистит, вызванный предыдущим применением циклофосфамиду.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина.

Лечение с применением доксорубицину может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом, может возникнуть необходимость в корректировке дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины через риск развития генерализуемого заболевания, которое может привести к летальному следствию. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета в результате основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

Совместимое применение гепарина и доксорубицину может привести к повышению клиренса доксорубицину. Таким образом, возможное выпадение в осадок или прекращение действия обоих лекарственных средств.

Особливостi применения

Как и все другие химиотерапевтические препараты, доксорубицину гидрохлорид следует применять лишь под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения химиотерапевтических средств. Надлежащее ведение терапии и осложнений возможно лишь в условиях соответствующих лечебно-диагностических заведений.

К началу лечения Доксорубицином медак пациенты должны оправиться от острой токсичности предыдущего цитостатического лечения(например стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемых инфекций).

К началу или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования(частота этих исследований будет зависеть от общего положения пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств) :

- рентгенограмма легких, грудной клетки и ЭКГ;

- регулярный мониторинг сердечной функции (ФВЛШ с помощью, например, ЭКГ, УДС (ультразвуковое исследование сердца), РАГ (радионуклидная ангиография);

- ежедневный обзор ротовой полости и гортани относительно изменений в слизистой оболочке;

- анализы крови : гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Проявления кардиотоксичности могут развиться в раннем(острая кардиотоксичность) или позднем(отсроченная кардиотоксичность) периоде после применения антрациклинив.

Ранние(острые) проявления кардиотоксичности.

Ранние проявления кардиотоксичного влияния доксорубицину, в первую очередь, заключаются в синусовой тахикардии та/або изменениях электрокардиограммы, таких как неспецифические изменения интервала и зубцов ST - T. Сообщалось также о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гіса. Эти симптомы, как правило, указывают на острую преходящую кардиотоксичность. Выравнивание и расширение QRS- комплекса вне нормальных пределов может указывать на кардиомиопатию, вызванную доксорубицину гидрохлоридом. Как правило, у пациентов с нормальным начальным значением ФВЛШ(фракции выбросов левого желудочка, 50 %) 10 % уменьшения абсолютной величины или снижения ниже 50 % порога указывает на дисфункцию сердца, и в таких случаях лечения доксорубицину гидрохлоридом следует тщательным образом взвесить.

Поздние(отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения доксорубицину или через 2-3 месяцы по завершению лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений, через несколько месяцев или лет по завершению лечения. Отдаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением ФВЛШ(фракции выбросов левого желудочка) та/або признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральное потовыделение и ритм галопа. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдукованой кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.

Функцию сердца следует оценивать к началу лечения доксорубицином и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риску развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Соответствующий количественный метод для регулярной оценки функции сердца(величины ФВЛШ) включает многопроекционную радионуклидную ангиографию(MUGA) или эхокардиографию(Эхокг). Рекомендуется оценивать начальное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или Эхокг, в частности у пациентов, которые имеют факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение ФВЛШ с помощью MUGA или Эхокг особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинив. Оценку следует проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.

Достоверность развития застойной сердечной недостаточности, по оценкам, представляет приблизительно 1-2 % при кумулятивной дозе 300 мг/м2 и медленно растет при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, потому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2. Если у пациента есть другие потенциальные факторы риска кардиотоксичности(сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, предыдущая терапия другими антрациклинами или антраценедионами, предыдущая или сопутствующая лучевая терапия средостения или перикардиальной зоны, одновременное применение препаратов, которые имеют способность подавлять сократительную функцию сердца, включая циклофосфамид и 5-фторурацил), кардиотоксичний влияние доксорубицину может проявиться при применении низших кумулятивных доз, потому следует тщательным образом контролировать функцию сердца.

Существует вероятность того, что токсичное влияние доксорубицину и других антрациклинив или антраценедионив может быть адитивним.

Предыдущее лечение дигоксином(250 мкг на сутки, начиная с 7 дня до применения доксорубицину) продемонстрировало защитное действие относительно кардиотоксичного влияния доксорубицину.

Мієлосупресія

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается подавление функции костного мозга, в частности уменьшение количеству лейкоцитов, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При применении препарата в рекомендованных дозах лейкопения обычно является транзиторной достигает максимума на 10-14-й день после введения препарата и возвращается к норме, как правило, на 21-й день.

Во время лечения соответствующими дозами доксорубицину количество лейкоцитов может уменьшиться до 1000/мм³. Следует также контролировать уровни эритроцитов и тромбоцитов, поскольку их уровень может также снижаться. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии является лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.

Мієлосупресія чаще всего наблюдается у пациентов, которым проводилась экстенсивная радиотерапия, при инфильтрации опухоли в кости, при нарушении функции печенки(если соответствующее уменьшение дозы не было принято) и при одновременном применении других миелосупрессивных средств. При гематологической токсичности может быть необходимым снижения дозы доксорубицину, прекращения или отсрочки его приложения. В результате тяжелой стойкой миелосупресии могут развиться кровотечение или суперинфекция. Поэтому необходим тщательный контроль гематологических показателей в связи с миелосупрессивным влиянием препарата.

Редко сообщалось о случаях вторичного острого миелолейкоза с прелейкемичной фазой или без нее у пациентов, которые лечились доксорубицином в комбинации из ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами. В таких случаях латентный период может быть коротким(1-3 годы).

Радиотерапия

Особенную осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия раньше, проводится на данное время совместимо с применением доксорубицину или планируется проводиться в дальнейшем. Эти пациенты имеют особенный риск развития местных реакций в участке облучения(анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности(поражение печенки). У пациентов, которые раньше получали лучевую терапию в медиастинальный участок, усиливается кардиотоксичность доксорубицину. В таком случае максимальная кумулятивная доза доксорубицину не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Иммунодепрессия

Доксорубицин медак - сильный, но временно действующий иммунодепрессант. Следует принимать соответствующие меры, во избежание развития вторичной инфекции.

Вакцинация

При лечении доксорубицином не рекомендуется применение живых ослабленных вакцин. Следует избегать прививки живой вакциной пациентам, которые применяют доксорубицин.

Усиление токсичности

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, мукозиту, вызванного лучевой терапией, усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину и токсичности стрептозоцину или метотрексату.

Нарушение функции печенки

Токсичность Доксорубицина медак в рекомендованных дозах увеличивается при нарушении функции печенки. Поэтому перед началом терапии рекомендуется проводить оценку функции печенки, используя стандартные клинические лабораторные исследования, такие как определение уровня аланинаминотрансферази(AЛT), аспартатаминотрансферази(AСT), щелочной фосфатазы, билирубина и БСФ. В случае необходимости дозу препарата следует соответственно уменьшить.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.

Доксорубицин медак проявлял генотоксични и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин Доксорубицин медак может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин медак проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необоротными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращались к норме. Это может случиться через несколько лет по завершению терапии.

Реакции в месте введения препарата

При слишком быстром введении доксорубицину может наблюдаться местная эритема вдоль вены, а также покраснения лица.

При внутривенном введении доксорубицину ощущения острой боли или печиння являются признаками екстравазации. Даже если обратный ток крови при удалении инфузионной иглы хороший, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить и продолжить в другую вену. В случае подозреваемой екстравазации к месту инъекции необходимо приложить пакет с льдом. Чтобы минимизировать местный некроз тканей применяют дексаметазон или гидрокортизон в виде инъекции в место поражения. Можно также применять местно гидрокортизон в виде 1 % крема.

Доксорубицин медак нельзя вводить интратекально, внутримышечно или путем длительной инфузии. Прямая внутривенная инфузия не рекомендуется в связи с возможностью повреждения тканей в случае пропитки инфузионного раствора в ткани. Если используется центральный венозный катетер, введение доксорубицину рекомендуется осуществлять в растворе натрия хлорида 0,9 %.

Другое

Следует также соблюдать осторожность при одновременной или предыдущей лучевой терапии в медиастинальный/перикардиальный участок или после лечения другими кардиотоксичними препаратами.

Доксорубицин медак может повлечь гиперурикемию в результате широкого катаболизма пурина, который сопровождается быстрым лизисом клеток опухоли, вызванным препаратом(синдром лизиса опухоли). После начала лечения необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты у крови, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация, форсированный диурез и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Внутрипузырное введение

Внутрипузырное введение доксорубицину может привести к возникновению симптомов химического цистита(таких как дизурия, частое мочеиспускание, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, некроз стенки пузыря). Особенное внимание следует уделять проблемам катетеризации(например, при обструкции уретры, вызванной инвазией внутрипузырной опухоли).

Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря.

Внутрипузырное введение препарата не следует проводить пациентам с пролиферуючими опухолями, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря, при наличии инфекций мочевыводящих путей, зажигательных заболеваний мочевого пузыря.

Пациента следует предупредить, что моча может приобретать красноватый цвет, особенно в первые дни после применения(первый анализ), но это не причина для тревоги.

Этот лекарственный препарат содержит 3,5 мг натрия на 1 мл раствора доксорубицину гидро- хлорида, раствора для инфузий. Это следует учитывать пациентам, которые находятся на безсолевий диете.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Доксорубицин медак не следует применять в период беременности. В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал эмбриотоксический, фетотоксичний и тератогенный эффект. Пациентки не должны беременеть во время лечения доксорубицином и в течение 6 месяцев по его завершению.

Мужчины и женщины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Кормление груддю

Доксорубицин секретируется в грудное молоко человека. Риск для младенца не может быть исключен. Применение доксорубицину во время кормления груддю противопоказано.

Фертильность

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение периода применения препарата. Мужчинам, которые лечатся доксорубицином, рекомендуется криоконсервация спермы к началу лечения через возможное бесплодие, вызванное терапией доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с частым возникновением тошноты и блюет во время лечения препаратом не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Доксорубицином медак следует начинать после консультации с квалифицированным врачом, который имеет опыт применения цитотоксической терапии, или под его надзором.

Учитывая риск развития кардиомиопатии, которая может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует взвешивать риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Внутривенное введение

Доза доксорубицину зависит от схемы лечения, общего положения пациента и предыдущей терапии.

Во избежание кардиомиопатии рекомендуется, чтобы кумулятивная доза доксорубицину за всю жизнь(включая сопутствующие лекарственные препараты, такие как даунорубицин) не превышала 450-550 мг/м² площади поверхности тела. Если пациент с сопутствующим заболеванием сердца получает медиастинальную и/или лучевую терапию или получал раньше алкилуючи препараты или получает на данный момент другие кардиотоксични противоопухолевые препараты, или принадлежат к группе пациентов с высокой степенью риска(наличие артериальной гипертензии больше 5 лет, ишемическая болезнь сердца, изъян сердца или инфаркт миокарда в анамнезе, возраст свыше 70 лет), максимальная кумулятивная доза доксорубицину не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию.

Раствор вводят через систему для внутривенных инфузий в свободном потоке натрия хлорида 0,9 % или декстрозы 5 % в большую вену, используя голку-метелик, на протяжении 2-3 минут. Этот метод минимизирует риск возникновения тромбоза и перивенозной екстравазации, что может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки и некроза тканей.

Дозу препарата рассчитывают, как правило, в зависимости от площади поверхности тела. Исходя из этого, рекомендованной дозой доксорубицину при монотерапии являются 60-75 мг/м² площади поверхности тела один раз на 3 недели. Если препарат застосовуюеть в комбинации с другими противоопухолевыми средствами дозу доксорубицину нужно уменьшить до 30-40 мг/м² 1 раз на 3 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полнодозовую терапию(например, в случае иммуносупрессии, старческого возраста), альтернативная доза представляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела на неделю.

Пациенты, которые раньше получали лучевую терапию

Для пациентов, которые раньше получали лучевую терапию в медиастинальный/перикардиальный участок, максимальная кумулятивная доза доксорубицину не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Летние пациенты

Для летних пациентов дозу препарата можно снизить.

Деть

Дозу для детей нужно уменьшить, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности, особенно поздней. Следует ожидать появление миелотоксичности, что достигает максимума на 10-14 день от начала лечения. Максимальная кумулятивная доза для детей представляет 400 мг/м².

Печеночная недостаточность

При нарушении функции печенки дозу препарата снижают(см. Таблицу 1).

Таблица 1:

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью(ШКФ меньше чем 10 мл/хв) применяют лишь

75 % запланированной дозы.

Пациенты с чрезмерной массой тела

Пациентам с чрезмерной массой тела рекомендуется уменьшить начальную дозу или продлить интервал между применением доз.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин медак применяется для внутрипузырного введения с целью лечения поверхностного рака мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендованная доза препарата для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря представляет 30-50 мг в 25-50 мл физраствора на инстилляцию. Оптимальная концентрация представляет приблизительно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени пациенту следует изменять положение тела на 90 градусы каждые 15 минуты. Для избежания нежелательного разбавления доксорубицину мочой пациент должен воздерживаться от потребления жидкости в течение 12 часов до инстилляции(это должно снизить выделение моче приблизительно до 50 мл/год). Инстилляции препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Деть.

Применяют детям из рождения.

Передозировка

Симптомы передозировки, вероятно, будут расширением фармакологического действия доксорубицину.

Разовые дозы 250 мг и 500 мг доксорубицину являются летальными. Такие дозы могут повлечь острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 часов и тяжелую миелосупресию, влияния которых достигают максимума через 10-15 дни после применения. Отдаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцы после передозировки. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода.

Особенное внимание следует уделять предотвращению и лечению возможных тяжелых кровотечений и вторичных инфекций, стойкого подавления функции костного мозга. В таких случаях могут быть необходимыми переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах. Гемоперфузия сразу после передозировки также является эффективным мероприятием.

Отдаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцы после передозировки. Следует тщательным образом контролировать состояние пациентов и в случае наличия признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

Побочные реакции

Лечение Доксорубицином медак часто вызывает побочные реакции и некоторые из этих реакций достаточно тяжелые. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы. Подавление функции костного мозга - это побочная реакция, вызванная кратковременным введением препарата, но в большинстве случаев она имеет преходящий характер. Клиническими последствиями токсичного влияния доксорубицину на функцию костного мозга и гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, кровоизлияния, гипоксия тканей или смерть. Тошнота и блюет, а также облысения наблюдались почти у всех пациентов.

Сообщение о нежелательных врачебных реакциях

Сообщения о нежелательных врачебных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением пользы/риска лекарственного препарата. Работники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных врачебных реакциях через национальную систему отчетов о нежелательных явлениях.

Срок пригодности. 2 годы.

Препарат следует использовать сразу после открытия флакона.

Приготовлены растворы для инфузий.

Химическая и физическая стабильность препарата во время применения при концентрации

0,5 мг/мл была продемонстрирована в растворе натрия хлорида 0,9 % и растворе глюкозы 5 % в течение 7 дней при температуре 2-8 °C или комнатной температуре(20-25 °C), когда раствор готовился в полиэтиленовых пакетах и защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после отбора из флакона. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения раствора не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, если разведения препарата выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия зберiгання.

Хранить в холодильнике(2-8 °C).

Флаконы хранить во внешней картонной упаковке, чтобы защитить от действия света.

Несовместимость

Доксорубицин медак не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок, а также не рекомендуется смешивать из 5-фторурацилом, поскольку может состояться расщепление доксорубицину. Длительного контакта с любым раствором с щелочным рН следует избегать, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Бесцветные стеклянные флаконы(стекло типа І) номинальным объемом 5 мл(10 мг), 10 мл(20 мг), 25 мл(50 мг) или 100 мл(200 мг).

Пробки из хромобутилового каучука с етилентетрафторетиленовим слоем.

Оригинальная упаковка содержит 1 или 5 флаконы по 5 мл, 10 мл, 25 мл или 100 мл.

Категория вiдпуску

За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ /

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.