Гепсам

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕПСАМ

(GEPSAM)

Состав

действующее вещество: ademetionine;

1 флакон с порошком содержит 500 мг адеметионину;

растворитель: 1 ампула с растворителем содержит L- лизин, натрию гидроксид, воду для инъекций.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: гигроскопичный порошок от белого к почти белому цвету.

Растворитель: прозрачный раствор, свободный от посторонних частей.

Фармакотерапевтична группа. Другие средства, которые влияют на систему пищеварения и метаболические процессы. Аминокислоты и их производные. Код ATХ А16A А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Адеметіонін(S- аденозил L- метионин) - это естественная молекула, распространенная практически во всех тканях и жидкостях организма. Адеметіонін синтезируется эндогенно из адензинтрифосфату(АТФ) и метионину под действием метионинаденозилтрансферази. Адеметіонін играет фундаментально важную роль в ряде биохимических реакций, которые включают 3 основные типы реакций, : трансметилювання, транссульфурування и аминопропилювання(синтез полиаминив) в разных тканях организма. Он выступает в качестве донора метильной группы или модулятора ферментной активности, участвуя в синтезе, активации та/або метаболизме таких соединений, как гормоны, нейротрансмиттеры, нуклеиновые кислоты, белки, фосфолипиды. Адеметіонін играет важную метаболическую роль в синтезе полиаминив. Он метаболизуеться к декарбоксилированному адеметионину, и аминопропильна группа переходит к путресцину. Дальше образуются полиамини спермидин и спермин. В ходе этого процесса образуется метилтиоаденозин, который потом опять превращается в метионин. Высвобождение метильной группы из молекулы является стартовой точкой пути транссульфурування, что дает начало всем эндогенным соединениям серы. После передачи метильной группы разным акцепторам адеметионин превращается в S- аденозилгомоцистеин, который быстро гидролизует к аденозину и гомоцистеину. Гомоцистеин быстро гидролизует к цистеину, который делает свое обновительное действие или самостоятельно, или как активная часть глутатиону, основного клеточного антиоксиданта.

Было показано, что окислительный стресс играет основную патогенную роль в многочисленных болезненных состояниях, от гепатотоксического влияния алкоголя(но других ксенобиотиков) к канцерогенному действию многих соединений. Основной естественной защитой от окислительного стресса возобновлен глутатион, который захватывает излишек свободных радикалов. Глутатіон - это трипептид, скорость синтеза которого ограничивает аминокислота цистеин, а адеметионин играет фундаментальную роль в образовании цистеина. Другой основной клеточной активностью адеметионину является его участие в реакциях трансметилювання и - как предшественника серосодержащих соединений - в реакциях пути транссульфурування. Оба пути существенно важны для печенки, и было показано, что при печеночных болезнях происходит их нарушение. Реакции трансметилювання и транссульфурування очень важны для структуры и функций мембран. Способность адеметионину защищать от поражений печенки, вызванных разнообразными гепатотоксическими веществами, была продемонстрирована на разных моделях. Адеметіонін защищал гепатоциты от индуктируемого галактозамином поражения и токсичного действия препаратов, которые приводят к исчерпанию глутатиону, в условиях in vitro. In vivo он защищал животных от поражения печенки и дальнейшей гибели после применения больших доз ацетаминофену, четыреххлористого углерода, комбинации четыреххлористого углерода с этанолом и тиоацетамидом. У экспериментальных животных, которым применяли острое или хроническое введение этанола, адеметионин повышал содержимое в печенке метильного донора и активность Na+/K+-AТФази в мембранах гепатоцитов, противодействовал повышению активности печеночных ферментов, поддерживал уровни глутатиону и предотвращал образование ацетальдегида и откладывание жира в печенке. Парентеральное применение адеметионину(2 г/сутки в течение 15 суток) обеспечивало значимое повышение концентрации глутатиону в эритроцитах пациентов с хроническим алкоголизмом, которые страдали на цирроз, и значимое снижение уровней цистеина у больных алкоголизмом как без цирроза печенки, так и с циррозом.

В основе антихолестатического действия адеметионину, очевидно, лежат несколько объединенных механизмов, важнейшими из которых являются возобновления нормальной проницаемости мембраны гепатоцитов и активности Na+, K+-ATФази путем вращения процесса возобновления в реакциях фосфолипидного метилювання, вызванного гепатотоксическими веществами. Кроме этого, адеметионин может делать свое действие путем содействия реакциям транссульфурування, как следствие, улучшая детоксифицирующую способность этой метаболической системы. В моделях холестаза у животных адеметионин возобновлял течение желчи и способствовал регрессии патологических изменений в печенке, вызванных разными веществами(етинилестрадиолом, циклоспорином А, лейкотриеном D4 и тому подобное), перевязкой желчного пролива или общим парентеральным питанием. В клинических исследованиях пероральное или парентеральное применение адеметионину уменьшало зуд и улучшало биохимические показатели холестаза, такие как уровни билирубина, щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферази в сыворотке крови. Даны о способности адеметионину противодействовать холестатической активности етинилестрадиолу и предотвращать индуктируемым эстрогеном изменениям липидного состава желчи у крыс были также подтверждены у человека. Адеметіонін предотвращал изменения липидного состава желчи, вызванные применения етинилестрадиолу, не влияя на кинетику етинилестрадиолу у пациентов с холецистэктомией. Пероральное применение адеметионину предотвращало секреции литогенной желчи у женщин, которые принимали пероральные контрацептивы. Адеметіонін защищал женщин с предыдущим внутрипеченочным холестазом беременных(ВПХВ) от токсичного влияния етинилестрадиолу на печенку и нормализовал индекс насыщенности желчи холестерином у лиц, в которых наблюдалась секреция литогенной желчи.

Установленная эффективность адеметионину в лечении холестаза, связанного с болезнями печенки, беременностью и применением естрогеновмисних пероральных контрацептивов. Парентеральное или пероральное применение адеметионину в течение 2 недель облегчало симптомы зуда и улучшало патологические показатели функции печенки. Установлено, что долговременное применение адеметионину может улучшить выживаемость или отсрочить трансплантацию печенки у пациентов с алкогольным циррозом печенки, особенно у лиц с болезнью печенки на более ранних стадиях. Сообщалось, что применение адеметионину возобновляло уровни глутатиону у пациентов с алкогольными болезнями печенки.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном приложении биодоступность адеметионину представляет 93 %. Абсорбция полностью завершается через 1-2 часы после введения.

Распределение

Мнимый объем распределения после применения доз 100 и 500 мг представляет соответственно 0,41 и 0,44 мл/кг.

После внутривенного введения адеметионин проходит сквозь гематоэнцефалический барьер, который приводит к росту его уровня в спинномозговой жидкости(СМР). Наибольшее повышение концентрации адеметионину(67 %) в СМР наблюдалось через 2 часы после применения, но даже через 24 часы его уровень был повышен на 19 %.

Связывание адеметионину с белками плазмы крови представляет 5 % или меньше.

Биотрансформация

Адеметіонін быстро метаболизуеться в печенке 3 основными метаболическими путями: трансметилювання, транссульфурування и аминопропилювання.

Выведение

После внутривенного применения адеметионину здоровым добровольцам выведения препарата из плазмы крови происходило преимущественно в течение 4 часов после введения и мало явный характер кинетики первого порядка. После применения доз 100 и 500 мг терминальный период полувыведения представляет 81 и 101 минуту, а общий клиренс из организма - 3,7 и 3,1 мл/хв/кг соответственно. Выведение с мочой представляло 34 % и 40 % введенной дозы.

Особенные группы пациентов

Фармакокинетика адеметионину у пациентов с хроническими заболеваниями печенки не отличается от такой у здоровых добровольцев.

В небольшом клиническом исследовании после перорального приложения 400 мг адеметионину максимальная концентрация в плазме крови женщин достигалась быстрее и была почти вдвое выше, чем у мужчин. Считается, что такая разница могла быть предопределена более быстрым освобождением желудка у женщин. Значимость этих данных для парентерального приложения неизвестна.

Клинические характеристики

Показание

Лечение внутрипеченочного холестаза у взрослых пациентов с циррозом или прециротичним состоянием. Лечение внутрипеченочного холестаза у беременных женщин.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Генетические заболевания, которые влияют на метиониновий цикл, или генетические заболевания, которые приводят к повышению или снижению количества аминокислоты гомоцистеина в организме(например дефицит цистатионин-бета-синтази, дефекты метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия не проводили.

Теоретически, адеметионин может усиливать эффект лекарственных средств, которые повышают концентрацию серотонину. Зарегистрированный случай серотонинового синдрома у пациента, которого лечили адеметионином и кломипрамином. Через возможность взаимодействия рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами, которые применяют селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), трициклични антидепрессанты, трамадол, пентазоцин, лекарственные средства или пищевые добавки, которые содержат триптофан, препараты зверобоя одновременно с адеметионином(см. раздел "Особенности применения").

Препарат Гепсам нельзя применять вместе с ингибиторами моноаминоксидази и в течение 2 недель после прекращения их приложения.

Особенности применения

Недостаточность витамина В12 и фоллиевой кислоты может привести к снижению уровня адеметионину. Пациентам, которым угрожает такой риск(пациентам с болезнями печенки, анемией, беременным женщинам, лицам с другими заболеваниями или пищевыми привычками, например вегетарианцам) необходимо регулярно контролировать концентрацию адеметионину в плазме крови.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамину. Хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), трицикличними антидепрессантами(такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, которые содержат триптофан(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Это лекарственное средство не рекомендуется для применения пациентам с биполярным расстройством и лицам с наличием биполярного расстройства в семейном анамнезе. Зарегистрированные случаи, когда депрессия превращалась в гипоманию или манию во время терапии с применением адеметионину.

В течение применения адеметионину нужно пристально наблюдать за пациентами, которые страдают на депрессию через наличие риска суицида и других серьезных рисков.

Приходили сообщения о случаях, когда применение адеметионину приводило к развитию или временному усилению тревожности. У большинства случаев не было необходимости прекращать терапию. Ощущение тревоги исчезало после уменьшения дозы препарату или прекращения его приложения, в большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметіонін влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, которые принимают адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Небольшое количество данных не свидетельствует о влиянии адеметионину на образование мальформаций или о его токсичном действии на плод или новорожденный.

В исследованиях, проведенных на животных, не было выявлено репродуктивной токсичности.

Не выявлено побочных реакций у беременных женщин, которые применяют адеметионин в терапевтических дозах в течение последних трех месяцев беременности. Не рекомендуется применять адеметионин в течение первых трех месяцев беременности, кроме неотложной потребности.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникают адеметионин или его метаболити в грудное молоко.

Нельзя исключить риска для новорожденных и грудных младенцев.

Применение препарата Гепсам на период кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов в течение терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами к полному исчезновению симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при отмеченных видах деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с дальнейшим применением препарата в форме таблеток.

Доза зависит от тяжести заболевания и массы тела пациента.

Начальная терапия

Внутривенное или внутримышечное введение. Рекомендованная доза представляет 5-12 мг/кг массы тела 1 − 2 разы на сутки. Обычная доза в начале лечения представляет 500 мг/сутки. Максимальная суточная доза представляет 800 мг. Длительность начальной парентеральной терапии при заболеваниях печенки представляет 2 недели.

Підтримуюча терапия. Если необходимо продолжать лечение после первых 2 недель терапии, рекомендуется перейти на пероральный прием соответствующей врачебной формы средства. Рекомендованная суточная доза представляет 10-25 мг/кг массы тела пациента на сутки(эквивалентно 800-1600 мг/сутки). Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Пациенты пожилого возраста

На основе имеющегося клинического опыта не выявлено отличий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы, учитывая большую частоту нарушений со стороны печенки, почек или сердца, наличие других сопутствующих патологических состояний и применения других лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции почек

Рекомендуется с осторожностью назначать адеметионин пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печенки

Параметры фармакокинетики адеметионину были подобными у здоровых добровольцев и пациентов с хроническими заболеваниями печенки.

Способ применения

Лекарственное средство вводят внутримышечно или внутривенно. Порошок необходимо растворить в специальном растворителе, который добавляется, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионину нужно дальше развести в 250 мл физраствора или 5 % раствора декстрозы(глюкозы) и проводить инфузию медленно на протяжении 1-2 часов. Неиспользованную часть раствора нужно выбросить. Если порошок имеет другой цвет, кроме от белого к почти белому(через наличие трещин в флаконе или через влияние повышенной температуры), препарат применять нельзя.

Адеметіонін не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, которые содержат ионы кальция.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 6 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Деть.

Безопасность и эффективность применения адеметионину детям не установлены.

Передозировка

Редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. В случае передозировки рекомендованный надзор за пациентом и поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, боль в животе и диарея. Не всегда было можно оценить связь между применением препарата и развитием побочной реакции.

Описание отдельных нежелательных реакций

Изредка и только у особенно чувствительных лиц препарат Гепсам может повлечь расстройства сна.

Даны, полученные после регистрации адеметионину

Нарушение со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : отек гортани.

Психические нарушения: тревожность.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : кожные реакции в месте инъекции(очень редко - некроз кожи), сыпь, ангионевротический отек.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они дают возможность продолжать мониторинг соотношения пользы/рисков, связанных с применением препарата. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок пригодности

3 годы.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 6 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Адеметіонін не следует смешивать с щелочными растворами или растворами, которые содержат ионы кальция.

Упаковка

По 5 флаконы с порошком по 500 мг в комплекте с 5 ампулами с растворителем по 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЛАБОРАТОРІО ІТАЛІАНО БІОКІМІКО ФАРМАСЬЮТІКО ЛІЗАФАРМА С.П.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ВІА ЛІЧІНІО 11, 22036 - ЕРБА,(КО) Италия.

Заявитель(Владелец регистрационного удостоверения).

ЗАО "Вігіфарма"

Местонахождение заявителя.

ул. Біржеліо 23-осиос, 2-1, Каунас, LT - 50425, Литва