Гемлибра

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМЛІБРА

(HEMLIBRA®)

Состав:

действующее вещество: emicizumab;

1 флакон содержит 30 мг/1 мл или 60 мг/0,4 мл, или 105 мг/0,7 мл, или 150 мг/1 мл емицизумабу;

вспомогательные вещества: L- гистидин, L- кислота аспарагиновая, L- аргинин, полоксамер 188, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: стерильная прозрачная жидкость от бесцветного к слегка желтоватому цвету без консервантов.

Фармакотерапевтична группа.

Гемостатические средства для системного приложения. Код АТХ B02B X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат Гемлібра связывает активированные фактор ІХ и фактор Х, возобновляя недостаточную функцию активированного фактора VIII, который является необходимым для эффективного гемостазу.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Гемлібра для рутинной профилактики у пациентов с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII(ФVIII) оценивалась в двух клинических исследованиях(исследование при участии взрослых и подростков(HAVEN 1) и исследования при участии детей(HAVEN 2)).

HAVEN 1

HAVEN 1 - рандомизировано многоцентровое открыто клиническое исследование при участии 109 взрослых и подростков мужского пола(в возрасте от 12 до 75 лет и с массой тела > 40 кг) с гемофилией Но и наличием ингибиторов к ФVIII, которые к этому получали лишь эпизодическое(за потребностью) или профилактическое лечение шунтирующими препаратами. Пациенты еженедельно получали профилактику препаратом Гемлібра(группы А, С и D) в дозе 3 мг/кг один раз на неделю на протяжении 4 недель, в дальнейшем - 1,5 мг/кг один раз на неделю или не получали вообще(группа В).

Пятьдесят три пациента, которые предварительно получали эпизодическое(за потребностью) лечение шунтирующими препаратами, были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения профилактики препаратом Гемлібра(группа А) или в группу без профилактики(группа В) со стратификацией в соответствии с частотой кровотечений за последние 24 недели(< 9 или ≥ 9). Пациенты, рандомизированные в группу В, могли перейти к группе профилактики препаратом Гемлібра по завершении по крайней мере 24-недельного периода без профилактики.

Сорок девять пациентов, которые предварительно получали лечение шунтирующими препаратами, были включены к группе С для получения профилактики препаратом Гемлібра. Семеро пациентов, которые предварительно получали эпизодическое(за потребностью) лечение шунтирующими препаратами и участвовали в неинтервенционном исследовании(НІД) к включению, но не могли рандомизироваться в исследование HAVEN 1 к закрытию групп Но и В, были включены к группе D для получения профилактики препаратом Гемлібра.

Первичной конечной точкой исследования HAVEN1 была годовая частота кровотечений(РЧК), которые нуждались лечения факторами свертывания(по меньшей мере 24 недели или к дате отмены), вторичными конечными точками в исследовании эффективности еженедельной профилактики препаратом Гемлібра были: уменьшение количеству всех кровотечений, спонтанных кровотечений, кровотечений в суставы и кровотечений в целевые суставы(суставы-мишени), а также симптомы, поставленные в известность пациентами, и общее положение здоровья.

Результаты относительно эффективности профилактики препаратом Гемлібра сравнительно с результатами без профилактики показано в таблице 1.

Таблица 1

Годовая частота кровотечений в группе профилактики препаратом Гемлібра сравнительно с группой без профилактики у пациентов возрастом ≥ 12 годы

РЧК - годовая частота кровотечений; ДІ - доверительный интервал; МКІ - мижквартильний интервал от 25 перцентилив до 75 перцентилив

а Основан на негативной биноминальной регрессии.

HAVEN 2

HAVEN 2(NCT02795767) - несравнительное многоцентровое открыто клиническое исследование при участии мальчиков(возрастом < 12 годы или 12-17 годы с массой тела < 40 кг) с гемофилией Но и наличием ингибиторов ФVIII. Пациенты получали профилактику препаратом Гемлібра в дозе 3 мг/кг один раз на неделю на протяжении первых 4 недель и в дозе 1,5 мг/кг один раз на неделю в дальнейшем.

В исследовании оценивалась эффективность еженедельной профилактики препаратом Гемлібра, в т.о. сравнительно с предыдущим эпизодическим(за потребностью) или профилактическим лечением шунтирующими препаратами, у пациентов, которые участвовали в неинтервенционном исследовании(НІД) перед включением в исследование HAVEN 2(индивидуальный анализ пациентов).

На момент промежуточного анализа эффективность была оценена у 23 пациентов возрастом < 12 годы, которые получали профилактику препаратом Гемлібра по меньшей мере в течение 12 недель, включая 19 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и 4 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет.

Годовая частота кровотечений(РЧК) и процент пациентов без кровотечений были рассчитаны для 23 пациентов(таблица 2). Среднее время наблюдения представляло 38,1 недели(12,7-41,6 недели).

Таблица 2

Годовая частота кровотечений во время профилактики препаратом Гемлібра у пациентов возрастом < 12 годы(промежуточный анализ)

РЧК - годовая частота кровотечений; ДІ - доверительный интервал; МКІ - мижквартильний интервал от 25 перцентилив до 75 перцентилив.

* О пролеченных кровоизлияниях в целевые суставы не сообщалось.

а Основан на негативной биноминальной регрессии.

Фармакокинетика.

Еміцизумаб продемонстрировал пропорциональную к дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 0,3 мг/кг(0,1 часть утвержденной рекомендованной стартовой дозы) до 3 мг/кг один раз на неделю после подкожного введения. После многократных подкожных инъекций в дозе 3 мг/кг один раз на неделю на протяжении первых 4 недель средняя(± СВ) минимальная плазменная концентрация емицизумабу у пациентов с гемофилией А росла и достигала 54,6 ± 14,3 мкг/мл на неделе 5. После этого при рекомендованной дозе 1,5 мг/кг один раз на неделю поддерживалась минимальная плазменная концентрация свыше 50 мкг/мл; средняя(± СВ) минимальная плазменная концентрация емицизумабу в равновесном состоянии представляла 52,8 ± 13,5 мкг/мл.

Абсорбция

После подкожного введения средние(± СВ) значения полупериода абсорбции представляли 1,7 ± 1 день. Абсолютная биодоступность после подкожного введения в дозе 1 мг/кг колебалась от 80,4 % до 93,1 %. Аналогичные фармакокинетични профили наблюдались после подкожного введения в область живота, плеча и бедра(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Средний видимый объем распределения представлял 11,4 л.

Выведение

Средний видимый клиренс(95 % ДІ) представлял 0,24 л/сутки(0,22, 0,26), а средний видимый период полувыведения(± СВ) - 27,8 ± 8,1 дня.

Особенные популяции

На фармакокинетику емицизумабу не влияет возраст(от 3 до 75 лет), раса(европеоидная - 54 %, монголоидна - 30,5 % и негроидная - 8,5 %), статус ингибиторов(ингибиторы присутствующие в 92 %), легкое нарушение функции печенки(определено как уровень общего билирубина от 1-1,5 разы выше верхнего предела нормы(ВМН) и любой уровень аспартатаминотрансферази(АСТ)) и умеренное нарушение функции печенки(определено как уровень общего билирубина от 1,5-3 раз выше ВМН и любой уровень АСТ).

Деть

Была установленная эффективность и безопасность применения препарата Гемлібра у детей. Польза применения препарата у детей с гемофилией Но и образованием ингибиторов к ФVIII подтверждена в рандомизированном исследовании(HAVEN 1) и открытом несравнительном исследовании(HAVEN 2). В исследование HAVEN 1 включены 38 подростки от 12 до 18 лет). К HAVEN 2 включены 55 дети от 2 до 12 лет) и двое младенцев от 1 месяца до 2 лет). Не наблюдалось разницы в эффективности препарата у детей разных возрастных групп.

Минимальные плазменные концентрации емицизумабу в равновесном состоянии были сравнимыми у взрослых и детей при приеме эквивалентных, соответствующих к массе тела, доз.

Масса тела. Видимый клиренс и объем распределения емицизумабу рос с увеличением массы тела(от 14,2 до 131 кг). Дозирование в миллиграммах на килограмм(мг/кг) обеспечивает подобные экспозиции емицизумабу во всем диапазоне значений массы тела.

Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами

Не проводилось ни одно исследование взаимодействия препарата Гемлібра с другими лекарственными средствами.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Исследования канцерогенных эффектов емицизумабу на животных не проводились. In vitro и in vivo тестирования генотоксичности емицизумабу не проводились.

Исследования фертильности на животных не проводились; однако емицизумаб не вызывал никаких токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов или самок яванских макак в дозах до 30 мг/кг/неделя в исследованиях общей токсичности длительностью до 26 недель при подкожном введении и в дозах до 100 мг/кг/неделя в 4-недельном исследовании общей токсичности при внутривенном введении.

Клинические характеристики.

Показание.

Рутинная профилактика с целью предотвращения или уменьшения частоты эпизодов кровотечений у взрослых и детей, больных гемофилией А(врожденный дефицит VIII фактора свертывания крови) с образованием ингибиторов к фактору VIII.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к емицизумабу или любого из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гиперкоагуляция при одновременном приложении из КАПК, рекомбинантным ФVIIa(рФVIIa) или ФVIII

Клинический опыт дает основания считать, что существует взаимодействие между препаратом Гемлібра и концентратом активированного протромбинового комплекса(КАПК) (см. раздел "Особенности применения").

Учитывая данные доклинических экспериментов, существует вероятность гиперкоагуляции при применении препарата Гемлібра из рФVIIa или ФVIII.

Влияние препарата на результаты лабораторных тестов

Препарат Гемлібра возобновляет активность кофактора тенази активированного фактора VIII(аФVIII). Лабораторные исследования внутреннего пути активации коагуляционного каскада(например активированного частичного тромбопластинового времени(АЧТЧ)) определяют общее время свертывания, включая время, необходимое для активации тромбином ФVIII в аФVIIІ, и дают чрезмерное сокращение времени свертывания при применении препарата Гемлібра без необходимости активации тромбином. Излишне сокращенное время внутреннего пути свертывания в дальнейшем будет влиять на результаты всех одинфакторных анализов, основанных на определении АЧТЧ, в частности одинэтапного анализа активности ФVIII; однако одинфакторные анализы с использованием хромогенного или иммунологического метода не изменяются под воздействием препарата Гемлібра и могут применяться для мониторинга показателей свертывания крови во время лечения с важными примечаниями относительно хромогенного анализа активности ФVIII, как описано ниже.

Тесты для хромогенного анализа активности ФVIII могут изготовляться как из человеческих, так и из бычьих коагуляционных белков. Тесты, которые содержат человеческие факторы коагуляции, чувствительные к препарату Гемлібра, но могут переоценивать клинический гемостатический потенциал препарата Гемлібра. Зато, тесты на основе бычьих факторов коагуляции нечувствительные к препарату Гемлібра(активность не измеряется) и могут применяться для мониторинга активности эндогенного или введенного инфузионный ФVIII, а также для определения ингибиторов против ФVIII.

Препарат Гемлібра не теряет активность в присутствии ингибиторов ФVIII, что будет предопределять хибнонегативний результат анализа Бетезда на функциональное ингибування ФVIII клотинговим методом. В противовес, может использоваться хромогенный анализ Бетезда с использованием бычьего ФVIII, который есть нечувствительным к препарату Гемлібра.

Благодаря длительному периоду полураспада препарата Гемлібра, влияние на показатели коагулограммы может длиться до 6 месяцев после введения последней дозы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Особенности применения.

Тромботична микроангиопатия, ассоциируемая с препаратом Гемлібра и КАПК

О случаях тромботичной микроангиопатии(ТМА) у пациентов, которые получали профилактические дозы препарата Гемлібра, сообщалось, когда концентрат активированного протромбинового комплекса(КАПК) применялся в течение 24 часов и больше в средней кумулятивной дозе > 100 Од/кг/24 часами В клинических исследованиях о развитии тромботичной микроангиопатии сообщалось в 1,6 % пациентов(в 3 с 189) и в 8,3 % пациентов(в 3 с 36), которые получили по меньшей мере одну дозу КАПК. В исследовании ADAMTS13 у пациентов наблюдались тромбоцитопения, микроангиопатичная гемолитическая анемия и острое поражение почек без выраженных признаков недостаточности.

Признаки улучшения состояния наблюдались на протяжении одной недели после прекращения применения КАПК. Один пациент продолжал применение препарата Гемлібра после того как ТМА миновала.

У пациентов, которые получают профилактическое лечение препаратом Гемлібра, необходимо взвесить все преимущества и риски, если необходимо применить КАПК. Во время применения КАПК следует проводить мониторинг развития ТМА. Следует немедленно прекратить лечение КАПК и прервать профилактику препаратом Гемлібра в случае появления клинических та/або лабораторных признаков, которые свидетельствуют о появлении ТМА, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. Следует взвесить возможные преимущества и риски продолжения профилактики препаратом Гемлібра после того как ТМА миновала, в каждом конкретном случае.

Тромбоэмболия, ассоциируемая с препаратом Гемлібра и КАПК

О случаях тромбозов у пациентов, которые получали профилактические дозы препарата Гемлібра, сообщалось, когда концентрат активированного протромбинового комплекса(КАПК) применялся в течение 24 часов и больше в средней кумулятивной дозе > 100 Од/кг/24 часами В клинических исследованиях о случаях тромбозов сообщалось в 1,1 % пациентов(в 2 из 189) и в 5,6 % пациентов(в 2 из 36), которые получили по меньшей мере одну дозу КАПК.

Ни один случай тромбоза не требовал проведения антикоагулянтной терапии. Признаки улучшения состояния или выздоровления наблюдались на протяжении одной недели после прекращения применения КАПК. Один пациент продолжал применение препарата Гемлібра после исчезновения признаков тромбоза.

Для пациентов, которые получают профилактическое лечение препаратом Гемлібра, необходимо взвесить все преимущества и риски, если нужно применить КАПК. Во время применения КАПК следует проводить мониторинг развития тромбоэмболии. Следует немедленно прекратить лечение КАПК и прервать профилактику препаратом Гемлібра в случае появления клинических симптомов, данных визуализацийних методов или лабораторных признаков, которые свидетельствуют о появлении тромбоэмболии, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. Следует взвесить возможные преимущества и риски продолжения профилактики препаратом Гемлібра по завершению тромботичной события в каждом конкретном случае.

Влияние на показатели коагулограммы

Препарат Гемлібра влияет на результаты лабораторных тестов внутреннего пути активации коагуляционного каскада, включая активированное время свертывания(АЧЗ), активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ) и все тесты, основанные на определении АЧТЧ, в т.о. одинэтапное определение активности фактора VIII(ФVIII) (таблица 3). В связи с этим не следует использовать лабораторные тесты внутреннего пути активации коагуляционного каскада с помощью клотингового метода относительно пациентов, которые получают лечение препаратом Гемлібра, для мониторинга ее активности, определения дозы для заместительной терапии или с целью антикоагуляции или определения титров ингибиторов ФVIII(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Лабораторные тесты, на которые влияет и не влияет препарат Гемлібра, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты коагуляционных тестов, на которые влияет и не влияет препарат Гемлібра

* Для важных положений относительно определения активности ФVIII хромогенным методом см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Отсутствующие доступные данные относительно риска тяжелых врожденных пороков или невынашивания, ассоциируемых с применением препарата Гемлібра беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции на животных с применением емицизумабу не проводились. На данное время неизвестно, или может препарат Гемлібра наносить вред плода или влиять на репродуктивную способность во время применения беременным женщинам. Препарат Гемлібра можно применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза для матери преобладает возможный риск для плода.

Во время всех беременностей существует фоновый риск врожденных пороков, потери плода или других неблагоприятных последствий. Оценочный фоновый риск больших врожденных пороков или невынашивание в целевых популяциях неизвестен. В общей популяции США оценочный риск тяжелых врожденных пороков или невынашивание во время клинически подтвержденных беременностей представляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Кормление груддю

Не существует информации относительно экскреции емицизумабу в грудное молоко человека, возможного влияния на ребенка, который находится на грудном выкармливании, или секрецию молока. Известно, что человеческий IgG имеется в человеческом грудном молоке. Польза грудного выкармливания для развития и здоровья должна сопоставляться с клинической потребностью матери в применении препарата Гемлібра, возможностью любых побочных эффектов у ребенка, который находится на грудном выкармливании, и общим положением матери.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать методы контрацепции во время лечения препаратом Гемлібра.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о том, что лечение препаратом Гемлібра приводит к увеличению побочных реакций, которые могут повлечь нарушение способности руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Только для подкожного введения.

Рекомендованная доза представляет 3 мг/кг массы тела, которое вводится подкожно один раз на неделю в течение первых 4 недель, в дальнейшем - 1,5 мг/кг массы тела один раз на неделю.

Пропущенная доза

Если доза препарата Гемлібра не была введена в запланированный день, ее необходимо ввести как можно быстрее ко дню применения следующей запланированной дозы, а потом продолжить обычный недельный график дозирования. Не удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Специальные рекомендации относительно дозирования

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования препарата Гемлібра включали недостаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы определить, или они отвечают на лечение иначе, чем младшие пациенты.

Подготовка и введение

Препарат Гемлібра предназначен для применения лишь под надзором врача. После соответствующих тренировок из техники исполнения подкожных инъекций пациент может выполнить инъекцию самостоятельно или же ее может выполнить лицо, которое присматривает за больным, если врач определит, что это возможно. Самостоятельное введение не рекомендовано детям, которые не достигли 7-летнего возраста. Ниже приведены более детальные инструкции относительно подготовки и применения препарата Гемлібра(см. подразделение "Указания относительно применения").

Перед применением следует визуально проверить препарат Гемлібра на наличие твердых частей или изменение цвета. Гемлібра для подкожного введения - это раствор от бесцветного к слегка желтоватому цвету. Не следует использовать препарат, если есть видимые твердые части или изменение цвета.

Для сбора препарата Гемлібра из флакона и введения его подкожно нужны шприц, игла для перенесения и игла для инъекций.

Смотрите ниже "Указания относительно применения" для получения инструкций об обращении с препаратом Гемлібра в случае комбинированного применения нескольких флаконов. Не следует применять флаконы препарата Гемлібра с разными концентрациями, если нужно несколько флаконов для введения назначенной дозы.

Дозы препарата Гемлібра до 1 мл следует вводить с помощью шприца на 1 мл. Можно использовать шприц на 1 мл, который отвечает таким критериям, : прозрачный шприц из полипропилена или поликарбоната с наконечником Luer - LokTM, градурованием(подилками) по 0,01 мл, стерильный, предназначенный лишь для инъекций, одноразового использования, не содержит латекса, апирогенный.

Инъекции препарата Гемлібра объемом от 1 мл до 2 мл следует вводить с помощью шприцев на 2 мл или на 3 мл, которые отвечают следующим критериям, : прозрачный шприц из полипропилена или поликарбоната с наконечником Luer - LokTM, градурованием(подилками) по 0,01 мл, стерильный, предназначенный лишь для инъекций, одноразового использования, не содержит латекса, апирогенный.

Можно использовать иглу для перенесения, которая отвечает таким критериям, : игла из нержавеющей стали с соединением типа Luer - LokTM, стерильная, размером 18G, длиной 1½ дюйма, с полупритупленным наконечником, одноразового использования, не содержит латекса, апирогенная.

Можно использовать иглу для инъекций, которая отвечает таким критериям, : игла из нержавеющей стали с соединением типа Luer - LokTM, стерильная, размером 26G размера, с максимальной длиной ½ дюйма, одноразового использования, не содержит латекса, апирогенная, имеет предохранитель, доступная для продажи.

Следует утилизировать любое количество неиспользованного препарата Гемлібра, что осталась в одноразовом флаконе.

Указания относительно применения

Проверка препарата Гемлібра и комплекту поставки

· Собрать все компоненты, указанные ниже, для приготовления и выполнения инъекции.

· Проверить конечную дату срока использования на упаковке, на этикетке флакону и на комплекте поставки, как указано ниже. Не использовать препарат, если эта дата уже миновала.

· Проверить комплект поставки относительно повреждения. Не использовать его, если он поврежден или упал на пол.

· Разместить комплект поставки на чистой, хорошо освещенной широкой рабочей поверхности.

Препарат Гемлібра может быть от бесцветного к слегка желтоватому цвету. Не применять препарат, если:

· раствор мутен, непрозрачен или имеет насыщенный цвет;

· раствор содержит частицы;

· колпачок над пробкой отсутствует.

Подготовка шприца для инъекции

Препарат Гемлібра не следует хранить в шприце.

Препарат Гемлібра, набранный в шприц, нужно ввести под кожу(подкожная инъекция) немедленно.

Следует утилизировать все использованные флаконы, иглы, колпачки от флакона(ив) и игл для инъекций, а также использованные шприцы согласно действующим требованиям.

Покрокова инструкция из выполнения инъекции препарата Гемлібра

Если для достижения назначенной дозы нужно использовать больше, чем один флакон, после сбора препарата Гемлібра из первого флакона, следует выполнить такие шаги:

После выполнения инъекции

Не растирать место инъекции после ее выполнения.

Если имеющиеся капельки крови в месте инъекции, можно прижать его стерильным ватным шариком или марлей по меньшей мере на 10 секунды, пока кровотечение не остановится.

Если образовалась гематома(маленький участок кровоизлияния под кожей), к месту инъекции также можно приложить пакет(пузырь) с льдом, слегка прижав. Если кровотечение не останавливается, следует обратиться к врачу.

Утилизация использованных флакону(-ив) препарата Гемлібра, игл и шприцев

Сразу после использования следует положить использованные иглы и шприцы в одобренный регуляторными органами контейнер для утилизации острых предметов. Не утилизировать(не выбрасывать) никаких открытых игл и шприцев вместе с бытовым мусором.

Если одобрен регуляторными органами контейнер для утилизации острых предметов отсутствует, можно использовать для этого контейнер для бытового потребления, которое изготовлено из пластику высокой прочности; какой можно плотно закрыть проколостийкой крышкой, во избежание возможного попадания острых предметов наружу; является стойким во время использования; не протекает; имеет соответствующую маркировку о наличии опасных отходов внутри контейнера.

Когда контейнер для утилизации острых предметов будет почти полным, следует придерживаться принятых норм для правильного обезвреживания контейнера для утилизации острых предметов. Это могут быть общегосударственные или местные законы, которые определяют, каким образом можно избавиться от использованных игл и шприцев.

Не утилизировать(не выбрасывать) никакого использованного контейнера для утилизации острых предметов вместе с бытовым мусором, кроме случаев, когда это позволяют местные наставления. Не использовать повторно контейнер для утилизации острых предметов.

Внимание: следует всегда хранить контейнер для утилизации острых предметов в недоступном для детей месте.

Важно:

· Убедитесь, что Вы прочитали, поняли и придерживаетесь указаний относительно применения лекарственного средства перед введением препарата Гемлібра. Если у Вас есть любые вопросы, обратитесь к врачу.

· Не пытайтесь сделать инъекцию собе или другому лицу, пока Ваш врач не научит Вас, как это делать.

· Удостоверьтесь, что название Гемлібра присутствующее на коробке и этикетке флакона.

· Перед открытием флакона прочитайте текст на этикетке флакону, чтобы удостовериться в том, что у Вас есть именно та концентрация лекарственного средства, которая нужна для введения дозы, назначенной Вашим врачом.

· Гемлібра выпускается в 4 концентрациях. В зависимости от нужной дозы, Вам, возможно, нужно будет использовать больше чем один флакон, чтобы получить общую назначенную дозу. Врач определит нужную для введения дозу в миллилитрах(мл) в зависимости от массы тела пациента. Не используйте флаконы препарата Гемлібра с разными концентрациями во время комбинирования флаконов для достижения назначенной дозы.

· Проверьте конечную дату срока применения на коробке и на этикетке флакона. Не применяйте препарат, если эта дата уже миновала.

· Используйте флакон только один раз. После того, как Вы выполните инъекцию нужной дозы, утилизируйте(выбросьте) весь неиспользованный препарат Гемлібра, который остался в флаконе. Не храните неиспользованный препарат Гемлібра в флаконе, чтобы применить позже.

· Используйте лишь те шприцы, иглы для перенесения и иглы для инъекций, которые рекомендует Вам врач.

· Используйте шприцы, иглы для перенесения и иглы для инъекций лишь один раз. Утилизируйте любые неиспользованные иглы и шприцы.

· Если назначена Вам доза представляет больше 2 мл, Вам нужно будет сделать больше чем одну инъекцию препарата Гемлібра.

Хранение препарата Гемлібра :

· Храните препарат Гемлібра в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

· Храните препарат Гемлібра в оригинальной картонной упаковке, которая защищает флаконы от света.

· Не стряхивайте флакон с препаратом Гемлібра.

· Перед инъекцией закрытые флаконы с препаратом Гемлібра можно вынуть и потом опять поставить в холодильник. Гемлібра не должна храниться без холодильника:

o больше 7 дней суммарно или

o при температуре выше 30 °С

Храните препарат Гемлібра и другие лекарства в недоступном для детей месте.

Деть.

Препарат применяют детям согласно инструкциям, приведенным в разделе "Способ применения и дозы".

Передозировка.

Существует ограниченный опыт передозировки препарата Гемлібра. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.

В случае случайной передозировки следует немедленно обратиться к врачу и находиться под медицинским надзором.

Побочные реакции.

Нижеозначенные серьезные побочные реакции описаны в других разделах инструкции :

· Тромботична микроангиопатия, ассоциируемая с применением препарата Гемлібра и КАПК(см. раздел "Особенности применения").

· Тромбоэмболия, ассоциируемая с применением препарата Гемлібра и КАПК(см. раздел "Особенности применения").

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся при разных условиях, частоту побочных реакций при применении препарата, что наблюдались в ходе клинических исследований, нельзя непосредственно сравнить с частотой побочных реакций при применении другого препарата, определенной в ходе клинических исследований, и она может не отображать их частоту на практике.

Нижеозначенные побочные реакции определенно на основе объединенных данных рандомизированного исследования(HAVEN 1), открытого несравнительного исследования(HAVEN 2) и исследования с целью подбора дозы, в которых в целом 189 лица мужского пола с гемофилией А получили по крайней мере одну дозу препарата Гемлібра с целью рутинной профилактики. Девяносто четыре пациента(50 %) были взрослыми(в возрасте от 18 лет), 38(20 %) - подростками(от 12 до 18 лет), 55(29 %) были детьми(от 2 до 12 лет) и 2 пациенты(1 %) были младенцами(от 1 месяца до 2 лет). Семеро из 189 пациентов(4 %), включенных в популяцию безопасности, были пациентами без ингибиторов ФVIII, которые участвовали в исследовании с целью подбора дозы. Медиана длительности лечения во всех исследованиях представляла 38 недели(0,8-177,2 недели).

Наиболее часто поставленными в известность побочными реакциями, которые наблюдались в ≥ 10 % пациентов после применения по меньшей мере одной дозы препарата Гемлібра, были реакции в месте инъекции, головная боль и артралгия.

Четверо пациентов(2,1 %) из клинических исследований, которые получали профилактику препаратом Гемлібра, прекратили лечение через побочные реакции, которые включали тромботичну микроангиопатию, некроз кожи, тромбофлебит поверхностных вен и реакции в месте инъекции.

Деть

В целом побочные реакции у детей, которые получали лечение препаратом Гемлібра, были подобными таким у взрослых пациентов с гемофилией Но и ингибиторами ФVIII.

Таблица 4

Побочные реакции, о которых сообщалось в ≥ 5 % пациентов, согласно объединенным данным клинических исследований препарата Гемлібра

* Включают кровоподтеки в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, эритему в месте инъекции, гематому в месте инъекции, затвердения(индурацию) в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, высыпания в месте инъекции, реакции в месте инъекции, отек в месте инъекции, крапивницу в месте инъекции и и ощущение тепла в месте инъекции.

Характеристика лечения КАПК во всех клинических исследованиях

За лечением КАПК наблюдали на 125 случаях в 36 пациентов, из которых в 13 случаях(10,4 %) КАПК применяли в средней кумулятивной дозе > 100 Од/кг/24 год в течение 24 часов и дольше; два из 13 случаев ассоциировались с возникновением тромботичних событий и три из 13 случаев ассоциировались с возникновением ТМА(таблица 5). В иных случаях лечения КАПК тромботичних событий и ТМА не наблюдалось.

Таблица 5

Характеристика лечения* КАПК во всех клинических исследованиях

* Случай лечения КАПК определяется как все дозы КАПК, полученные пациентом по любой причине и до 36-часового перерыва в лечении

а Тромботична микроангиопатия

b Тромботична событие

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте инъекции

В целом в 35 пациентов(19 %) сообщалось о развитии реакций в месте инъекции(РМІ). Все РМІ, что наблюдались во время клинических исследований препарата Гемлібра, были от легких к умеренным за интенсивностью и 88 % миновали без лечения. Чаще всего сообщалось о таких РМІ, как эритема в месте инъекции(7,4 %), зуд в месте инъекции(5,3 %) и боль в месте инъекции(5,3 %).

Иммуногенность

Как и в случае со всеми терапевтическими протеинами, существует возможность проявлений иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на полученные позитивные результаты анализа на наличие антител могут влиять отдельные факторы, включая методологию анализа, обращения с образцами, время отбора образцов, сопутствующую медикаментозную терапию и основное заболевание. По этим причинам сравнения показателей частоты выявления антител к емицизумабу в описанных ниже исследованиях с показателями частоты выявления антител в других исследованиях или к другим препаратам может быть ошибочным.

Иммуногенность препарата Гемлібра оценивали с использованием имуноферментного анализа(ELISA) или електрохемилюминесцентного анализа(ECL). В исследованиях HAVEN 1 и HAVEN 2(n =3D 171) в ходе анализа на антитела к емицизумабу в ни одного из пациентов не зафиксировано позитивного результата. В исследовании с целью подбора дозы(n =3D 18) в ходе анализа на антитела к емицизумабу у четырех пациентов получен позитивный результат. Позитивный результат на антитела к емицизумабу может не отвечать действительному через ограничение методу.

Срок пригодности.

30 месяцы.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не наблюдалось несовместимости препарата ГЕМЛІБРА с рекомендованными шприцами и иглами.

Упаковка.

По 30 мг /1 мл или 60 мг/0,4 мл, или 105 мг/0,7 мл, или 150 мг/1 мл в флаконе.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

4303, Кайсераугст, Швейцария