Вориол 200

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИОЛ 50, ВОРИОЛ 200

(VORIOLE 50, VORIOLE 200 )

Состав

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизований; натрию кроскармелоза; повидон; магнию стеарат; Opadry белый(YS - 1-7027) (титану диоксид(Е 171), гипромелоза, триацетин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением "50" с одной стороны и ровной поверхностью из другого;

таблетки по 200 мг - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с тиснением "200" с одной стороны и ровной поверхностью из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол есть триазольной противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в притеснении реакции деметилювання 14α-ланостеролу, опосредствованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза ергостеролу. Кумуляция 14α-метилстиролу коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450, у разных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. Медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови отдельного пациента представляет 2425 нг/мл(интерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл(интерквартильний диапазон 2027-6302 нг/мл) соответственно. Наличие связи между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазолу и эффективностью не было установлено ни в ходе терапевтических исследований, ни в исследованиях профилактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамичний анализ информации из клинических исследований выявил прямую зависимость между увеличением плазменных концентраций вориконазолу и развитием отклонений в результатах печеночных проб и возникновением нарушений со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida(включая резистентный в флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность(что определяется как частичный или полный ответ) вориконазолу была продемонстрирована для разных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, разных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, разных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и разных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол(часто как с частичным, так и из полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные разными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибування большинству штаммов происходило при концентрациях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрировано іn vitro активность препарата против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования(серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известные результаты культуральных и лабораторных исследований; однако как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно откорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибуюча концентрация(МИК) вориконазолу представляет меньше чем 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазолу против разных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммам пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступные результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам(EUCAST).

Таблица 1

Пределы чувствительности, установленные EUCAST

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определенно как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, : эффективность применения пациентам из аспергилезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол обнаруживает in vitro фунгицидную активность против разных видов Aspergillus. Эффективность вориконазолу и его преимущества для выживания пациентов сравнительно со стандартным препаратом амфотерицин В как терапии первой линии острого инвазивного аспергилезу встанволено для пациентов с нарушением иммунитета, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с погрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часы в течение первых 24 часов, после чего применяли пидтримуючу дозу 4 мг/кг каждые 12 часы в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение вориконазолу в дозе 200 мг каждые 12 часы. Медиана длительности терапии вориконазолом внутривенно представляла 10 дни(2-85 дни). После терапии внутривенно медиана длительности применения вориконазолу перорально представляла 76 дни(2-232 дни). Удовлетворительный общий ответ(полное или частичное исчезновение всех ассоциируемых симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые имелись к началу лечения) наблюдался у 53 % пациентов, которые применяли вориконазол, сравнительно с 31 % пациента, который применял препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневной период на фоне применения вориконазолу была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимые преимущества вориконазолу как относительно длительности периода времени к наступлению летального следствия, так и относительно длительности периода времени к отмене препарата через его токсичность. Это подтвердило предыдущие результаты, которые свидетельствовали о позитивном результате применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию "трансплантат против хозяина" и особенно - церебральные инфекции(обычно ассоциируют с 100 % летальностью). Идет речь о применении препарата при лечении аспергилезу придаточных пазух носа, церебрального, легочного и дисеминованого аспергилезу у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДОМ.

Кандидемія у пациентов без нейтропении. Установлена эффективность вориконазолу сравнительно с схемой лечения амфотерицином B с дальнейшим применением флуконазолу как терапии первой линии кандидемии для пациентов без нейтропении(в возрасте от 12 лет) из документально подтвержденной кандидемиею(N=3D370). 9 пациенты группы применения вориконазолу и 5 пациенты группы применения амфотерицину В с дальнейшим назначением флуконазолу также имели микологический подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана длительности лечения в обеих исследуемых группах представляла 15 сутки. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшения всех клинических симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недели по завершению терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недели по завершению терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациента в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованные оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которое может быть оценено(завершение терапии или через 2, 6 или 12 недели по завершению терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с дальнейшим применением флуконазолу представляла 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оцененными, приведенная в таблице 2.

Таблица 2

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida(включая кандидемию, дисеминований кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), отсутствием эффективности предыдущей противогрибковой терапии, в частности флуконазолом, благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов(в 15 - полный ответ, в 9 - частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, которые не принадлежали к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался в 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei(во всех - полный ответ) и в 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata(в 5 - полный ответ, в 1 - частичный ответ). Даны относительно клинической эффективности подтверждались ограниченными данными с определения чувствительности возбудителей до препарата.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрированная эффективность вориконазолу против таких редких патогенных грибков:

- виды Scedosporium : благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался в 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum(в 6 пациентов - полный ответ, в 10 - частичная), и в 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans(в обоих - частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался в 1 из 3 пациентов, инфицированных больше чем одним патогенным организмом, включая разные виды Scedosporium;

- виды Fusarium : в 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной(3 полные, 4 частичные ответы). В 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, в 1 - инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациенты имели дисеминоване инфекционное заболевание. Еще 4 пациенты из фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; в 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

В большинстве пациентов, которые применяли вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись раньше.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций : эффективность применения реципиентам трансплантации стволовых гемопоетичних клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали из итраконазолом как средством первичной профилактики для взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток(непрерывно в течение > 14 дни) и выживания без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток. В модифицированную группу "оборыша пациентов, которым было назначено лечение"(ІТТ-група) вошли 465 реципиенты аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, из которых 45 % пациенты имели острый миелоидний лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток : 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя длительность профилактики исследуемым препаратом в ІТТ-групі представляла 96 дни для вориконазолу и 68 дни для итраконазолу.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значение 95 % ДІ и P- значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть "эффективность на день 180", для пациентов с острым миелоидним лейкозом и кондиционированием, соответственно, представленные в таблицах 4 и 5.

Таблица 4

Острый миелоидний лейкоз.

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДІ получены после поправки на рандомизацию.

Таблица 5

Мієлоаблативний режим кондиционирования.

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДІ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции : эффективность применения реципиентам трансплантации стволовых гемопоетичних клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики для взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток. В ІТТ-групу входило 40 пациенты с предыдущими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 из аспергилезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя длительность профилактики исследуемым препаратом в ІТТ-групі представляла 95,5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли в 7,5 % (3 из 40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориозу(оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживания на день 180 представлял 80,0 % (32 из 40), а в течение 1 года - 70,0 % (28 из 40).

Длительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациенты применяли вориконазол дольше 12 недели, а 164 пациенты - дольше 6 месяцы.

Деть. 53 пациенты детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании участвовал 31 пациент с возможным, подтвержденным или достоверным инвазивным аспергилезом, из которых в 14 пациентов был подтвержденный или достоверный инвазивный аспергилез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании участвовали 22 пациенты с инвазивным кандидозом, в частности кандидемиею и кандидозом пищевода, которые нуждались проведения основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 было включено в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергилезом совокупная частота общего ответа через 6 недели представляла 64,3 % (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет представляла 40 % (2 с 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет - 77,8 % (7 из 9). У пациентов из кандидемиею частота общего ответа на момент окончания лечения представляла 85,7 % (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода - 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответа(у пациентов из кандидемиею и кандидозом пищевода вместе) представляла 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования относительно определения интервала QTс. Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизировано перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазолу и кетоконазолу перорально. Откорректировано относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc сравнительно с начальным уровнем представляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазолу соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазолу. Ни у одного участника исследования удлинения интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични характеристики. При пероральном применении вориконазолу в дозах 200 мг или 300 мг 2 разы на сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергилезу(главным образом у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетични характеристики, а именно - скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таким у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазолу является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличения экспозиции является выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличения дозы из 200 мг до 300 мг 2 разы на сутки приводит к повышению экспозиции вориконазолу(AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг(или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг(или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении погрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются на протяжении первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 разы на сутки в большинстве пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-ту сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приложения, достигая Cmax через 1-2 часы после применения. Абсолютная биодоступность вориконазолу после него перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, который свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазолу с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол оказывается в образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследование іn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельнистю фармакокинетики.

Исследование іn vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом представляет 35 %. При сравнении здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, установлено, что в "медленных метаболизаторив" вориконазолу экспозиция препарата(AUCτ) в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" вориконазолу имеют в среднем в 2 разы высшую экспозицию препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, что циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часы как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазолу.

Длительность периода полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Пол. При многократном применении вориконазолу перорально показатели Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин представляют соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы), при отсутствии любой коррекция дозы в зависимости от пола. При этом никаких статистически значимых отличий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 годы) не наблюдается. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин аналогичные. Таким образом, необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. При многократном применении вориконазолу перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста(≥ 65 годы) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста(≥ 65 годы) и здоровых молодых женщин(18-45 годы) не выявлено.

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, потому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть. Рекомендованная доза вориконазолу для перорального приложения детям базируется на фармакокинетичному анализе данных, полученных от 112 детей возрастом 2-12 годы с нарушением иммунитета и 26 дети возрастом 12-17 годы с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 разы на сутки перорально(в виде порошка для приготовления суспензии для перорального приложения) оценивалось во время 3 фармакокинетичних исследований при участии детей. Погрузочные дозы 6 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно в первый день с дальнейшим применением доз 4 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно и 300 мг 2 разы на сутки перорально(таблетки), оценивались во время одного фармакокинетичного исследования при участии детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельнисть сравнительно с взрослыми.

Сравнение фармакокинетичних параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция(AUCτ) у детей после введения погрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сравнима из AUCτ у взрослых после применения погрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения пидтримуючих доз 4 и 8 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно была сравнима из AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения пидтримуючеи дозы 9 мг/кг(максимум 350 мг) 2 разы на сутки перорально была сравнима из AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 разы на сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 разы выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Выше, чем для взрослых, пидтримуюча доза для внутривенного приложения детям отображает большую способность к элиминации в связи с большей массой печенки относительно массы тела. При пероральном приложении биодоступность вориконахолу может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазолу в большинстве детей старшего возраста была сравнимой с такой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась низшая экспозиция вориконазолу сравнительно с такой у взрослых. Достоверно, что у таких пациентов метаболизм вориконазолу происходит путем, подобным такому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетичний анализ популяции, детям возрастом 12-14 годы с массой тела менее 50 кг следует назначать дозы как для детей(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек. При применении разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 41-60 мл/хв) и тяжелой степени(клиренс креатинина < 20 мл/хв) степень тяжести нарушения функции почек имеет незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазолу с белками плазмы похоже у пациентов с разной степенью тяжести нарушения функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Нарушение функции печенки. После разового перорального применения вориконазолу(200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печенки(классы А и В за классификацией Чайлда - Пью) уровень AUC был на 233 % более высоким сравнительно с таким у пациентов с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияет на связывание вориконазолу с белками крови.

При многократном применении вориконазолу перорально уровень AUCτ подобен профилю AUCτ у пациентов с умеренным циррозом печенки(класс В за классификацией Чайлда-П'ю), которые применяли пидтримуючу дозу 100 мг 2 разы на сутки, и у пациентов с нормальной функцией печенки, которые применяли по 200 мг препарата 2 разы на сутки. Даны относительно фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелым циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью) отсутствуют(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, Вориол следует применять как стартовую терапию.

Противопоказание.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное приложение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

- Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазолу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг на сутки или выше - поскольку применение ефавирензу в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации ефавирензу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; при применении низших доз см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг или выше 2 разы на сутки), поскольку применение таких доз ритонавиру приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев(при применении низших доз ритонавиру см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение с препаратами зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол подавляет активность и метаболизуеться изоферментами цитохрома P450 : CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, какие метаболизуються этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования врачебного взаимодействия проводились при участии здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол в дозе 200 мг 2 разы на сутки перорально многократно к достижению равновесного состояния. Полученные результаты также применимые к другим группам пациентов и способов приложения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, которые пролонгируют интервал QTс. Если вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, что метаболизуються изоферментами CYP3A4(некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное приложение противопоказано.

Информация относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведена в таблице 6. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице 6, и их значения : ↔ - находится в пределах 80-125 %; ↑ - выше 80-125 %; ↓ - ниже 80-125 %; * - взаимное влияние; AUCτ - площадь под кривой концентрация-время в пределах дозового интервала; AUCt - площадь под кривой от времени "0" до времени с показателем, который определяется; AUC0 -∞ - площадь под кривой от времени "0" к бесконечности; н/из - не применимо.

В таблице представлены в первую очередь лекарственные средства, какие противопоказанные к одночассного засобсування из вориконазолом. Дальше - лекарственные средства, которые при одновременном приложении требуют корректировки доз или тщательного клинического надзора или биологического обследования. Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное приложение противопоказано, одновременное приложение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное приложение не имеет значимых фармакокинетичних взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической отрасли.

Таблица 6

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу(см. раздел "Побочные реакции").

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут содействовать развитию отмеченного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмичними состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

· синусовая брадикардия;

· наличие симптомних аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а в случае необходимости - проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и на протяжении лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). При участии здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазолу в дозах, что почти в 4 разы превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования длительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс(см. раздел "Фармакодинамика").

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазолу наблюдались серьезные реакции со стороны печенки(включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантну печеночную недостаточность, в том числе с летальным следствием). Реакции со стороны печенки наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями(особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печенки были оборотными и обычно нормализовались потом отмены терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Мониторинг функций печенки. Пациентов, которые применяют Вориол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печенки(в частности уровни аспартатаминотрансферази и аланинаминотрансферази) в начале применения препарата Вориол и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Длительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается(см. раздел "Способ применения и дозы"), частота мониторинга может быть уменьшенной до 1 раза на месяц при условии отсутствия изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Вориол следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печенки следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

§ Фототоксичность. Применения препарата Вориол дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата Вориол рекомендуется избегать влияния прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты(SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, в которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, которые раньше имели проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата Вориол, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вориол продолжается, врач-дерматолог должен регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных передракових поражений. В случае выявления передракових поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применения препарата Вориол необходимо прекратить(см. раздел "Долговременное лечение" ниже).

§ Ексфоліативні реакции со стороны кожи. Во время применения препарата Вориол были зафиксированные случаи синдрома Стівенса-Джонсона. По состоянию пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательным образом наблюдать и, если сыпь усиливается, прекратить применение препарата Вориол.

Долговременное лечение. Долговременное применение препарата(с целью лечения или профилактики) в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) нуждается тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы вориконазолу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с долговременным применением вориконазолу.

У пациентов, которые перенесли операции из трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести консультации врачей разного профиля и рассмотреть целесообразность прекращения применения препарата Вориол.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва(см. раздел "Побочные реакции").

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазолу пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможное снижение функции почек при одновременном приложении с нефротоксическими лекарственными средствами та/або при сопутствующих состояниях(см. раздел "Побочные реакции").

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоетичних стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдения за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Вориол детям в возрасте до 2 лет не установлены(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышения уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще(см. раздел "Побочные реакции"). Как взрослым, так и детям необходимый мониторинг функции печенки. У пациентов возрастом 2-12 годы биодоступность вориконазолу при пероральном приложении может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

§ Серьезные побочные реакции со стороны кожи(включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности является выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогресс поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, которые имеют признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избежание влияния солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций(гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом и применение альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоину и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоину в плазме крови. Одновременного применения вориконазолу и фенитоину следует избегать, если только польза не преобладает риск(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ефавіренз(индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазолу и ефавирензу дозу вориконазолу следует повысить до 400 мг каждые 12 часы, а дозу ефавирензу - уменьшить до 300 мг каждые 24 часы(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Рифабутин(мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазолу и рифабутину необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутину(таких как увеит). Одновременного применения вориконазолу и рифабутину следует избегать, если только польза не преобладает риск(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ритонавір(мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавиру(100 мг 2 разы на сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не преобладает риск(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Еверолімус(субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одновременное применение еверолимусу и вориконазолу не рекомендуется, поскольку предусматривается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации еверолимусу. На данное время информации относительно дозового режима недостаточно(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метадон(субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование относительно развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь метадон(включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Опиаты короткого действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, что подобные за структурой к альфентанилу и метаболизуються CYP3A4(таких как суфентанил) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов(включая более длинную длительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия по вориконазолом период полувыведения альфентанилу продлевается в 4 разы, а также учитывая, что в соответствии с независимо опубликованными данными одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0 -∞ фентанилу.

Опиаты длительного действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы Оксикодона и других опиатов длительного действия, что метаболизуються CYP3A4(например гидрокодону). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазолу и флуконазолу приводит к значимому повышению значений Сmax и AUCτ вориконазолу у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу и флуконазолу обеспечило бы избежание данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно потом флуконазолу рекомендованный мониторинг побочных реакций, ассоциируемых из вориконазолом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Не существует достаточно данных относительно применения препарата Вориол беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для беременной очевидно преобладает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления груддю. Экскреция вориконазолу в грудное молоко не исследовалась, потому кормление груддю следует прекратить на период терапии препаратом Вориол.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориол имеет умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Применение препарата может вызывать оборотные нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управление транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Вориол следует применять по меньшей мере за 1 час перед или после приема еды.

Перед началом применения лекарственного средства и в течение его приложения необходимо проводить мониторинг относительно нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости провести их коррекцию(см. раздел "Особенности применения").

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию вориконазолом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата из внутривенного на пероральный и наоборот.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в таблице 7.

Таблица 7

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения. Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 разы на сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 разы на сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг к достижению поддерживающей дозы 200 мг 2 разы на сутки перорально(100 мг ли 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела меньше чем 40 кг).

Информация относительно применения препарата для профилактики нижеприведена.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее длительность может представлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно, лишь если длится иммуносупрессия или возникает реакция "трансплантат против хозяина".

Дозирование. Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах(см. Таблицы 7 и 8).

Длительность профилактики. Беспечность и эффективность применения вориконазолу в течение больше чем 180 дни не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазолу как профилактика в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Ниже приведена информация, которая касается как лечения, так и профилактики.

Корректировка дозы. Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазолу и начать применение альтернативных противогрибковых средств(см. Раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Подбор дозы при одновременном приложении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу из 200 мг до 400 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. Разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Комбинаций вориконазолу и рифабутину следует по возможности избегать. Но в случае неотложной потребности применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазолу можно увеличить из 200 мг до 350 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. Разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу(см. Разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетични свойства вориконазолу при его пероральном приложении. Нет необходимости у коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренного к тяжелой степени(см. Раздел "Фармакокинетика").

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, незначительная, потому нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печенки. Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени(класс А или В за классификацией Чайлда - Пью) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо снизить вдвое(см. Раздел "Фармакокинетика").

Исследование перорального приложения вориконазолу пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью) не проводились.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(аспартаттрансаминаза(АСТ), аланинтрансаминаза(АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение вориконазолу ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха, потому применять препарат пациентам с нарушением функций печенки тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск. Следует тщательным образом присматривать за пациентами с нарушением функции печенки относительно развития токсичных эффектов препарата(см. Раздел "Побочные реакции").

Деть.

Вориконазол применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазолу детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Деть возрастом 2-12 годы и дети возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг.

Рекомендуется такая схема лечения :

Таблица 8

Рекомендуется начинать терапию из внутривенного применения вориконазолу, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть лишь после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу приблизительно в 2 разы больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям возрастом 12-14 годы с массой тела ≥ 50 кг и возрастом 15-17 годы независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Подбор дозы детям возрастом 2-12 годы и детям 12-14 годы с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечения, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам возрастом 2-12 годы с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакокинетика").

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все 3 случаи наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, что почти в 5 разы была более высока рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия длительностью 10 минуты. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазолу из организма.

Побочные реакции

Профиль безопасности вориконазолу у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных из безопасности, которая охватывает больше 2000 лиц(в т.ч. 1603 взрослых пациенты), которые участвовали да еще 270 взрослые пациенты в терапевтических исследованиях из исследований профилактики. Эта группа пациентов является достаточно разнообразной и включает пациентов с злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении из кандидемиею или аспергилезом и здоровых добровольцев.

К самым распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшения зрения, пирексия, высыпание, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции за своей степенью тяжести были от легкого к умеренному. Анализ данных из безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола пациента.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных относительно 1873 взрослых пациентов, которые участвовали в терапевтических исследованиях(1603) и исследованиях профилактики(270). Побочные реакции приведены за системами и классами органов и за частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и неизвестно(невозможно оценить, базируясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазия.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования(включая кисту и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидни реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гійєна - Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зору6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирний криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнения роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: затруднено дихання9.

Часто: острый респираторный дистрес-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, блюет, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: высыпание.

Часто: ексфолиативний дерматит, аллопеция, макулопапулезни высыпание, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стівенса - Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезни высыпания, экзема.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформна эритема, псориаз, токсидермия. Неизвестно: кожная красная волчанка*, ластовиння*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: періостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцив, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек обличчя11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1 Включая фебрильну нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гіпоксично-ішемічну энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт "Ухудшения зрения" в разделе "Побочные реакции".

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва(см. раздел "Особенности применения").

8 См. раздел "Особенности применения".

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печенки, токсичный гепатит, поражение клеток печенки и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек слизистой оболоки ротовой полости.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения(в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения склистого тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения мало оборотный характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазолу сообщалось о послаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко требовали отмены препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови та/або дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазолу вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазолу на функцию сетчатки у здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали потом отмены вориконазолу.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел "Особенности применения".

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство сыпей были легкими или умеренными за степенью тяжести. Во время применения вориконазолу возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стівенса - Джонсона(нечасто), токсичный эпидермальный некролиз(редко) и мультиформну эритему(редко).

При развитии высыпания следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента, а в случае прогресса поражений применения препарата Вориол следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как ластовиння, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол на протяжении длительного времени; механизм этого явления не установлен(см. раздел "Особенности применения").

Функциональные пробы печенки. При применении вориконазолу в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 разы от верхнего предела нормы уровня трансаминаз(не обязательно считалось побочной реакцией) представляла 18,0 % (319 с 1768) у взрослых и 25,8 % (73 с 283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печенки может быть связано с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печенки исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазолу было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Профилактика.В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазолу и итраконазолу с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39,3 % пациентов сравнительно с 39,6 % пациенты в группе приема итраконазолу. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печенки привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата в 50 пациентов(21,4 %), которые получали вориконазол, и в 18 пациентов(7,1 %), которые получали итраконазол.

Деть. Безопасность вориконазолу изучали при участии 288 детей возрастом 2-12 годы(169) и возрастом 12-18 годы(119), которые применяли вориконазол для профилактики(183) и лечения(105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазолу также изучали за участием в 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазолу у детей был аналогичным такому у взрослых. Однако у детей чаще обнаруживали повышение уровня печеночных ферментов сравнительно с взрослыми(частота повышения уровней трансаминаз у детей представляла 14,2 % сравнительно с 5,3 % у взрослых). Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи(особенно эритемы) может быть несколько выше сравнительно с взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых из вориконазолом не может быть исключена : реакции фоточувствительности(1), аритмия(1), панкреатит(1), повышение уровня билирубина в крови(1), повышение уровня печеночных ферментов(1), высыпания(1) и отек диска зрительного нерва(1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях. Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность проводить мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

МСН Лабораторіс Прайвіт Лімітед / MSN Laboratories Private Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № 42, промышленная зона Анріч, Боларам, округ Сангаредді- 502 325, штат Телангана, Индия / Plot No. 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram, Sangareddy District - 502 325, Telangana State, India.

Заявитель

МСН Лабораторіс Пвт. Лтд. / MSN Laboratories Private Ltd

Местонахождение заявителя

МСН Хаус, Плот № С- 24, Індастріал Эстет, Санатх Нагаров, Хайдрабад- 500 018, Телангана, Индия / MSN House, Plot No. C - 24, Industrial Estate, Sanath Nagar, Hyderabad - 500 018, Telangana, India.