Визтрексат

Инструкция по применению

ВІЗТРЕКСАТ

(VISTREXATE)

Состав

действующее вещество: 1 мл раствора содержит метотрексату 25 мг или 100 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желтоватого цвета, прозрачный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты. Код АТХ L01В А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фоллиевой кислоты, который конкурентно ингибуе дегидрофолатредуктазу, - фермент, который способствует превращению фоллиевой кислоты в тетрагидрофолиеву кислоту. Інгібування образования тетрагидрофолиату ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилату в тимидилат при синтезе ДНК, которая вызывает притеснение процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Aбсорбція.

После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. Потом внутришнемъязевой инъекции пик в сыворотке крови достигается через 30-60 минуты.

Распределение.

После внутривенного приложения интерстициальный объем распределения представляет приблизительно

0,18 л/кг(18 % массы тела) и в стационарном состоянии - приблизительно 0,4-0,8 л/кг(40-80 % массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральное потовыделение и асцит, где стационарное состояние с плазменными концентрациями наблюдается через 6 часы. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации больше 100 мкмоль пассивная диффузия становится найголовнишим путем, за счет которого достигаются действующие внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови около 50 % метотрексату связано с протеинами. Метотрексат не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального приложения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальний жидкости путем интратекального приложения.

Биотрансформация.

После абсорбции метотрексат метаболизуеться в печенке и внутриклеточный в полиглутаминовани формы, которые могут опять быть преобразованными на метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутамати действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктази и тимидилатсинтетази. Незначительные количества полиглутаматив метотрексату могут оставаться в тканях в течение более длинных периодов времени. Содержание и длительный эффект данных активных метаболитив различаются у разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизуватись в печенке в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболиту может стать важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексату от 3 до 5 раз ниже, чем оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексату представляет приблизительно 3-10 часы у больных, которые лечились по поводу псориаза и при терапии низкими дозами новообразований(менее 30 мг/м2). У пациентов, которые получают метотрексат в высоких дозах, период полувыведения представляет 8-15 часы.

Экскреция.

Элиминация происходит прежде всего путем экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При внутривенном приложении 44-100 % примененной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10 % или меньше примененная доза выделяется с желчью. Подтвержденная кишечно-печеночная рециркуляция метотрексату. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальний канальцевий реабсорбции| наблюдалась у больных псориазом в дозах 7,5-30 мг. Сниженная функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, которые также подлежат канальцевий секреции(таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексату в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексату и эндогенным клиренсом креатинина. Клиренс метотрексату сильно изменяется и, как правило, зменьшуеться при высоких дозах. Было показано, что задержание клиренса является одним из найголовниших факторов, ответственных за токсичность метотрексату. Токсичность метотрексату в нормальной ткани быстрее зависима от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержанная элиминация в результате нарушенной функции почек, потовыделения в трансцелюлярну жидкость или благодаря другой причине, сывороточная концентрация метотрексату может оставаться высокой в течение более длинных периодов времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении кальция фолинату в течение последней фазы элиминации метотрексату из плазмы крови. Что касается растворимости метотрексату в почках: при лечении высокими дозами риск преципитации является выше при рН < 7. Потому при применении высоких доз метотрексату гипергидратация таолужнення мочи рекомендуется для предотвращения нефротоксичности. Фармакокінетичний контроль концентрации метотрексату в сыворотке крови может быть полезным для наблюдения за больными с увеличенным риском токсичности метотрексату и может корректироваться с помощью приема кальция фолинату.

Клинические характеристики.

Показание

Трофобластические опухоли(хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинска лимфома, лимфома Беркітта, запущенный рак председателя и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности или кормления груддю, неудовлетворительное состояние питания, тяжелые расстройства печенки или почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, алкогольная зависимость, легочная токсичность, вызванная действием метотрексату. Острые активные или хронические формы инфекций, таких как туберкулез и ВИЧ, язвы слизистой оболочки ротовой полости и известны острые желудочно-кишечные язвенные заболевания; сопутствующая вакцинация живой вакциной; синдром иммунодефицита.

Особенные меры безопасности

При приготовлении метотрексату для инъекций следует использовать защитные рукавицы, маску и защитные очки. Приготовление метотрексату, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, должно происходить в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат необходимо смыть достаточным количеством воды. Во время введения препарата следует надевать защитные рукавицы. При утилизации следует иметь в виду цитотоксический характер продукта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксични лекарственные средства

Вероятность проявления метотрексатом гепатотоксического действия увеличивается при регулярном употреблении алкоголя и в случае одновременного применения других гепатотоксических лекарственных средств. Пациенты, которые принимают другие сопутствующие гепатотоксические лекарственные средства(например, лефлюномид), должны быть под тщательным надзором. То же касается и одновременного применения гематотоксичних лекарственных средств(например, лефлюномиду). Частота возникновения панцитопении и гепатотоксичности увеличивается в том случае, когда лефлюномид комбинируется из метотрексатом.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например, ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Оральные антибиотики

Антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и широкий спектр антибиотиков, которые не всасываются в желудочно-кишечном тракте, могут влиять на ентерогепатичну циркуляцию путем притеснения кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.

Антибиотики

Антибиотики, такие как пенициллин, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин, могут в отдельных случаях замедлять выведение метотрексату через почки, таким образом может происходить увеличение концентрации метотрексату в сыворотке крови и усиления токсичного действия препарата.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например, салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидом, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом и пара-аминобензойноюкислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместимом приложении могут приводить к развитию повышенной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные средства

Пробеницид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразол(фенилбутазон), могут замедлять выведение метотрексату, таким образом может повышаться его концентрации в сыворотке крови, которая приводит к повышению гематологической токсичности. Также существует возможность повышения токсичности при комбинировании малых доз метотрексату с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или салициловой кислотой.

Лекарственные средства, которые провоцируют побочные влияния на костный мозг

В случае лечения с помощью лекарственного средства, которое может иметь косвенное действие на костный мозг(например сульфонамид, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо обратить внимание на возможность нарушений при образовании кровяных телец.

Лекарственные средства, которые вызывают дефицит фолатов

Сопутствующее применение лекарственных средств, которые провоцируют недостаточность фолатов(например сульфонамид, триметроприм-сульфаметоксазол), может приводить к увеличению токсичности метотрексату. Рекомендуются частичные меры предосторожностей при недостаточности фоллиевой кислоты.

Продукты, которые содержат фоллиевую или фолинову кислоту

Витаминные препараты или другие продукты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексату.

Другие протиревматични препараты

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Невзирая на то, что комбинация метотрексату из сульфасалазином может привести к увеличению действия метотрексату и в итоге - нежелательных эффектов через притеснение синтеза фоллиевой кислоты за счет сульфасалазину, такой побочный эффект наблюдался только в отдельных случаях в нескольких исследованиях.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает уровни меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть потребность в коррекции дозы при комбинации метотрексату с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы.

Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может повлечь такие взаимодействия: сопутствующее применение метотрексату и омепразолу приводит к задержке почечного выведения метотрексату. При комбинировании из пантопразолом в одном случае наблюдалась задержка выведения 7-гидроксиметротрексату, что сопровождалась миальгией и тремором.

Напитки, которые содержат кофеин или теофиллин

Необходимо избегать увеличенного употребления напитков, которые содержат кофеин или теофиллин(кофе, безалкогольные напитки с кофеином, черный чай) во время терапии метотрексатом.

Особенности применения

Лечение метотрексатом должно осуществляться под надзором квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Пациента следует четко поинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не каждый день. Также прием доз, которые превышают 20 мг/неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно притеснением функций костного мозга.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит) лечения метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможное развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, что представляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом необходим пристальный надзор за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов нужно детально проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендованных мер пресечений.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом(анамнестическая реакция). В ходе УФ-опромінення с одновременным введением метотрексату могут заостриться проявления псориаза.

При лечении псориаза применения метотрексату необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии та/або после консультации дерматолога.

Рекомендованный медицинский надзор и меры безопасности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В период лечения метотрексатом(ежемесячно в первые 6 месяцы и не реже, чем каждые 3 месяцы в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводить следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую пидтримуючу терапию. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например, лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки. Обычно показатели нормализуются в течение 2х недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. При применении метотрексату за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печенки с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печенки к или в процессе лечения метотрексатом, принимая во внимание современные научные рекомендации. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска(например, которые раньше злоупотребляли алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печенки в анамнезе, наследственными заболеваниями печенки в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с чрезмерным весом, а также тех, которые раньше принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксическими химическими веществами).
Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз сверх верхнего предела нормы) в 13-20 % пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательным образом нужно контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции нырок может наблюдаться повышение концентрации метотрексату в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых возможные нарушения функции почек(например, пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексату, делают неблагоприятное действие на почки(в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексату. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики(особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательным образом обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексату, обычно наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочный инфильтрат на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями(такими как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургических вмешательств и продолжать терапию через 1 или 2 недели после операции.

При повышении температуры тела(> 38 °C) элиминация метотрексату значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований(преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначать терапию цитотоксическими препаратами.

К началу лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат делает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может повлечь аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, который может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются оборотными после прекращения терапии препаратом. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексату на плод.

При введении высоких доз метотрексату необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсичных реакций.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи: в день введения и в следующие 2-3 сутки реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, которая состоит из 40 мл 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в следующие 2-3 сутки.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости на сутки.

Уведення метотрексату дозой 2 г/м2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержимого метотрексату в сыворотке крови через 22 часы после введения в 2 разы сравнительно с начальным уровнем. Повышения уровня креатинина на 50 % от содержимого и/или повышения уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикацийной терапии.

Для выявления токсичного действия в процессе лечения метотрексатом необходимо проводить анализ крови

1 раз в неделю для определения количества лейкоцитов и тромбоцитов и биохимических показателей функций почек и печенки.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) в одной дозе.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Экспериментально доказано тератогенное действие метотрексату, потому его не следует применять в период беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение

6 месяцы после лечения стоит применять надежные методы контрацепции.

К началу лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичним, всем женщинам, которые желают иметь ребенка, если это возможно, к началу терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска действия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться относительно возможности консервирования спермы к началу лечения.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексату на плод.

Метотрексат проникает в грудное молоко в таких концентрациях, которые представляют риск для ребенка, потому кормление груддю следует прервать к началу и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Ввиду того, что метотрексат может повлечь головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы и длительность лечения устанавливать индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, который имеет опыт применения метотрексату. Раствор для инъекций не содержит никаких антимикробных консервантов и потому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза препарата представляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы в случае необходимости повторять 3-5 разы с перерывом в 1 и больше недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто назначать комбинированную терапию, которая включает 300 мг/м2 метотрексату, а потом − фоллиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионичного гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировании 15-30 мг/м2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальному введении представляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозирование препарата при интратекальному введении зависит от возраста пациента : в возрасте до 1 года - 6 мг, 1 год - 8 мг, 2 годы - 10 мг, от 3 лет - 12 мг.

Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать к нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а потом переходить на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а за интервалами - сурово индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах(8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами со следующей терапией с применением фоллиевой кислоты(см. "Высокие дозы метотрексату").

Лимфомы(в т.о. лимфома Беркітта). На І-ІІ стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутренне. На ІІІ стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7-10 дни. Доза метотрексату в составе комплексной терапии представляет 0,625-2,5 мг/кг на день. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак председателя и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м2 1 раз в неделю к наступлению терапевтического эффекта. Фоллиевая кислота при этом не применяется.

Рак молочной железы. Метотрексат вводить внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применять для адъювантной терапии после мастэктомии та/або промененевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозировании 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 разы на неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексату приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексату следует ввести пробную дозу 5-10 мг препарата парентеральный для определения идиосинкратичних реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такая: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно на неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы к самой низкой эффективной. Оптимальный результат в большинстве пациентов наступает через 2-3 месяцы, а улучшение − через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов на протяжении периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексату внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов представляет 10 мг на неделю. В случае необходимости это дозирование метотрексату может постепенно увеличиваться на 2,5 мг каждую неделю к достижению максимальной дозы 25 мг. При следующем увеличении дозы следует придерживаться одного режима интервалов - приблизительно 6 недели. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5-10 мг парентеральный для определения идиосинкразии у пациентов.

В большинстве пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недели. Через 6 месяцы достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозирование для поддержки оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

Высокие дозы метотрексату. По крайней мере за 24 часы до введения метотрексату необходимо назначить натрию гидрокарбонат перорально: 1 г каждые 4-6 часы. Введение продолжать также в течение

24 часов после введения последней дозы фоллиевой кислоты. К началу терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина должен превышать 60 мл/хв, и содержимое креатинина в сыворотке крови должно быть меньшим 120 μмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/сутки.

Дозирование метотрексату варьируется от 200 мг/м2 до 12000 мг/м2. Такое дозирование может быть назначено внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9 % растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Длительность инфузии − от 30 минут до 6 часов соответственно. На протяжении

24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фоллиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсичного влияния метотрексату.

Дозирование фоллиевой кислоты зависит от дозирования метотрексату. Стандартная терапия включает 15 мг фоллиевой кислоты внутривенно каждые 3 часы на протяжении первых 24 часов, а потом − 15 мг фоллиевой кислоты перорально каждые 6 часы на протяжении следующих 24 часов. Если концентрация метотрексату в плазме крови − менее 107 моль/л, терапию фоллиевой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозирование фоллиевой кислоты. Альтернативная схема обновительной терапии включает назначение фоллиевой кислоты в дозировании 5 % от общей дозы метотрексату, назначенной пациенту(максимальная доза фоллиевой кислоты представляет 500 мг) в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапия фоллиевой кислотой должна начаться через 24 часы после начала введения метотрексату. После этого назначать 15 мг фоллиевой кислоты перорально каждые

6 часы в течение 3 дней.

Изменение дозирования.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозирования метотрексату, при стандартной терапии с дозированием 40 мг/м2, нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемой в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов представляет 2500-3500 на мм3 та/або количество тромбоцитов представляет 75000-125000 на 1 мм3, следует прекратить лечение на неделю. Если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозирование препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, в которых клиренс креатинина − менее 60 мл/мин. В случае токсичного влияния на печенку лечения следует прекратить.

Деть.

Препарат применять детям, больным острой лимфобластной лейкемией, нейролейкозом и неходжкински лимфомами только в составе комбинированной терапии. Рекомендуется периодически выполнять специфические когнитивные тесты, чтобы выявить когнитивные расстройства на ранней стадии. Очень осторожно необходимо применять младенцам, поскольку у них сниженные функции печенки и почек.

Передозировка

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или больше побочные явления. С продолжением лечения токсичные эффекты становятся выраженнее. В случае передозировки следует как можно быстрее ввести фоллиевую кислоту, по крайней мере 15 мг каждые 3 часы, внутривенно. Дозирование фоллиевой кислоты и периодичность введения зависят от количества введенного метотрексату и концентрации метотрексату в плазме крови. Інтратекальне передозировки лечится немедленной люмбальной пункцией со следующей вертикулолюмбарной перфузией и систематической терапией с применением фоллиевой кислоты. В случае необходимости можно провести общие пидтримуючи мероприятия и провести переливание крови.

Побочные реакции. Наиболее значимые побочные реакции являют собой притеснение системы кроветворения и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, расстройства пищеварения, тошнота, потеря аппетита, язвы в ротовой полости, диарея, фарингит, энтерит, блюет, язвы в желудочно-кишечном тракте, мальабсорбция, возможное блюет кровью, гематорея, токсичный мегаколон.

Со стороны кожи и подкожных тканей : екзантема, эритема, зуд, светочувствительность, аллопеция, увеличение ревматических узлов, оперизувальний лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница, повышенная пигментация кожи, акнет, мультиформна эритема, экхимозы, сидром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), некроз кожи, ексфолиативний дерматит, увеличение пигментационных ногтей, острая паронихия, фурункулез, телеангиоэктазии.

Местные реакции: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, оппортунистичные инфекции, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка, конъюнктивит, инфекция, сепсис, криптококкоз, нокардиоз, гистоплазмоз, нарушение заживления мелких ранений, гипогаммаглобулинемия, местные повреждения(образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

Метаболические нарушения: развитие сахарного диабета.

Со стороны нервной системы: головная боль, утомляемость, сонливость, головокружение, дезориентация, депрессия, боль, ослабление мышц или онемение конечностей, изменение ощущения вкуса(привкус металла), судороги, псевдоменингит, паралич.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение трансаминаз(АЛТ, щелочной фосфатазы), цирроз печенки, атрофия печенки, фиброз и жировое перерождение печенки, уменьшения уровня альбуминив сыворотки крови, острый гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальная тампонада, артериальная гипотензия, тромбоэмболия(включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, которые указывают на возможное серьезное повреждение легких(интерстициальная пневмония), : сухой кашель без отхаркивания, одышка и лихорадка, фиброз легких, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, одышка, бронхиальная астма, плевральное потовыделение.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, агранулоцитоз, тяжелая форма подавления функции костного мозга.

Со стороны мочевыводящей системы: воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушения мочеиспускания, почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : воспаление и образование язв влагалища, потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушение сперматогенеза, бесплодия, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, непроизвольный аборт, внутриутробная гибель плода, врожденные пороки развития.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей : артралгия, миалгия, остеопороз.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(в том числе кисты и полипы) : сообщалось об отдельных случаях развития лимфомы, которые регрессировали в большинстве случаев при прекращении лечения метотрексатом. Позже не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту возникновения лимфом.

Развитие и степень выраженности побочных эффектов зависят от дозы и частоты введения метотрексату. Однако поскольку тяжелые побочные эффекты могут развиваться даже при применении низких доз, по состоянию пациентов, которые принимают препарат, нужен регулярный медицинский контроль.

При внутримышечном введении метотрексату обычно могут наблюдаться побочные эффекты(ощущение печиння, образования стерильного абсцесса, разрушения жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексату переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Метотрексат несовместим с сильным оксидантом и кислотами. При смешивании из хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамиду гидрохлоридом, раствором гепарина, преднизолон натрий фосфатом и прометазину гидрохлоридом возможное образование осадка или помутнение раствора.

Упаковка. По 2 мл или 5 мл раствора в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Венус Ремедіс Лімітед/Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase - I(Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І(Екстн.), Батолі Калан, Бадьи, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Индия.