Весаноїд

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕСАНОЇД

(VESANOID®)

Состав

действующее вещество: tretinoin;

1 капсула содержит третиноину 10 мг;

вспомогательные вещества: воск желт, масло соевое гидрогенизированное, масло соевое частично гидрогенизированная, масло соевое;

оболочка капсулы : желатин, глицерин 85 %, сухое вещество Карион 83(сорбит, маннит, крахмал гидролизованный), титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы овальной формы, одна половина капсулы желто-оранжевого цвета, непрозрачная; другая половина - красновато-коричневого цвета, непрозрачная;

содержимое капсулы : суспензия от желтого к зеленовато-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые средства.

Код АТХ L01X Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Третиноїн - естественный метаболит ретинолу, принадлежат к классу ретиноидов, который включает естественные и синтетические аналоги. Исследование in vitro продемонстрировали, что третиноин индуктирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформируемых клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозе у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе(ГПМЛ) неизвестен, но может заключаться в изменении связывания третиноину с ядерными рецепторами ретиновой кислоты(РРК), причем α-рецептор ретиновой кислоты также изменяется в результате слияния с белком PML.

Фармакокинетика. Третиноїн - эндогенный метаболит витамину А, который в норме присутствующей в плазме.

Абсорбция

После перорального приема третиноин хорошо всасывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в плазме крови у здоровых добровольцев достигается через 3 часы. Всасывание третиноину значительно варьирует как у разных больных, так и у того же больного.

Распределение

Третиноїн хорошо связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменные концентрации снижаются, средний период полувыведения представляет 0,7 часы. После одноразового приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается до эндогенного уровня через 7-12 часы. Кумуляции третиноину при многократном приеме не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Биотрансформация

В течение длительного приложения происходит значительное снижение концентрации в плазме крови, вероятно в результате индукции цитохрома Р450, который повышает клиренс и снижает биодоступность после перорального приложения.

Выведение

После перорального приложения радиоактивно меченого третиноину путями элиминации радиоактивности является выведение почками(60 %) и с фекалиями(30 %). Найдены в моче метаболити были образованы путем окисает и глюкуронизации.

На сегодня отсутствующие даны о возможном взаимодействии третиноину и даунорубицину.

Необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не исследовалась. В порядке меры пресечения рекомендуется снизить дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

При остром промиелоцитарном лейкозе с целью индукции ремиссии(ГПМЛ; классификация по FAB - AML - M3). Весаноїд можно назначать пациентам, которые раньше не получали лечения, пациентам с рецидивами после стандартной химиотерапии(антрациклини и цитозин арабинозиду или их аналоги) или пациентам, рефрактерным к любой химиотерапии. Комбинированное применение химиотерапии и третиноину увеличивает длительность выживания, уменьшает риск рецидиву сравнительно с такими при применении только химиотерапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к третиноину, ретиноидов или к любому другому компоненту препарата. Период беременности и кормления груддю. Одновременное применение тетрациклинив и витамину А.

Весаноїд содержит масло соевых бобов, потому противопоказанный пациентам с аллергией на сою или арахис.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тетрацикліни. Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с третиноином.

Вітамін А. Как и другие ретиноиды, третиноин не следует применять вместе с витамином А через усиление симптомов гипервитаминоза А.

Влияние еды на биодоступность третиноину не охарактеризовано. Поскольку известно, что биодоступность класса ретиноидов растет в присутствии еды, рекомендуется применять третиноин с едой или сразу после ее приема.

Поскольку Весаноїд метаболизуеться печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики при одновременном приеме препаратов, которые являются индукторами или ингибиторами этой ферментной системы.

К лекарственным средствам, которые стимулируют активность печеночных ферментов системы цитохрома Р450, принадлежат рифампицин, глюкокортикостероиди, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, которые подавляют активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном приложении из третиноином, нет.

Антифибринолитические средства, такие как транексамова кислота, аминокапроновая кислота и апротинин. У больных, которые одновременно получали третиноин и антифибринолитические препараты, наблюдались одиночные случаи тромботичних осложнений с летальным следствием. Поэтому следует быть осторожными при назначении третиноину вместе с этими препаратами.

Данных о возможных фармакокинетични взаимодействиях между третиноином и даунорубицином AraC нет.

Особенности применения

Весаноїд следует назначать пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом только под тщательным наблюдением гематолога или онколога.

Во время лечения Весаноїдом больным острым промиелоцитарным лейкозом следует проводить симптоматическую терапию, например профилактику кровотечений и быструю терапию инфекций. Необходимо часто контролировать формулу крови, показатели свертывания крови, функцию печенки и концентрации триглицеридов и холестерина.

В течение клинических исследований часто наблюдался гиперлейкоцитоз(в 75 % случаи), иногда связанный с синдромом ретиноевой кислоты. Синдром ретиноевой кислоты наблюдался у многих пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом(к 25% в некоторых клинических испытаниях), которых лечили третиноином.

Синдром ретиноевой кислоты характеризуется лихорадкой, диспноэ, острым респираторным дистрес-синдромом, легочной инфильтрацией, плевральным и перикардиальным потовыделением, гипотензией, отеками, увеличением массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточностью.

Синдром ретиноевой кислоты(СРК) часто связан с гиперлейкоцитозом и может быть летальным. Частота случаев СРК уменьшается при присоединении химиотерапии в полных дозах к терапии третиноином с контролем показателей лейкоцитов. Действующие терапевтические рекомендации и способ применения детально описаны в разделе "Способ применения и дозы".

При возникновении первых симптомов СРК нужно немедленно начать курс лечения дексаметазоном(по 10 мг через каждые 12 часы в течение максимум 3 дней или к исчезновению симптомов).

При умеренном и тяжелом ходе СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном
прекращение лечения Весаноїдом.

Весаноїд может повлечь развитие псевдоопухоли головного мозга. Состояние следует лечить согласно стандартной медицинской практике. Если пациент не отвечает на лечение, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии Весаноїдом.

Синдром Світа, или острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, хорошо поддается лечению кортикостероидами.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза(венозного и артериального), который может возникнуть в любой системе органов, необходимо быть осторожными при лечении больных комбинацией Весаноїду и антифибринолитических препаратов, таких как транексамова кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

В связи с возможностью гиперкальциемии следует контролировать уровни кальция в сыворотке крови.

Микродозовые препараты прогестерона(мини-пили) не являются надежным методом контрацепции в течение лечения третиноином.

Весаноїд содержит сорбит, потому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Все нижеозначенные предостережения следует рассматривать во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью лечения.

Беременность. Весаноїд содержит ретиноид, подобный витамину А, потому препарат не следует применять беременным женщинам или при подозрении на беременность. Третиноїн вызывает серьезные изъяны плода при применении беременным. Он противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть под время или в течение 1 месяца после лечения, кроме случаев где польза от применения препарата превышает риск эмбрионных нарушений, когда состояние пациентки тяжелое и необходимое неотложное лечение.

Если беременность наступает во время лечения третиноином, независимо от дозы и длительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с изъянами развития.

Лечения третиноином назначают пациенткам репродуктивного возраста лишь в том случае, когда удовлетворяется каждая из таких условий:

- больная проинформирована врачом об опасности в случае наступления беременности под время и в течение 1 месяца после лечения третиноином;

- больная согласна применять обязательные мероприятия контрацепции. Абсолютным требованием при лечении третиноином является необходимость использования каждой пациенткой репродуктивного возраста эффективных методов контрацепции под время и в течение 1 месяца по завершению лечения;

- во время лечения следует проводить тест на беременность как минимум 1 раз в месяц.

Если невзирая на эти меры предосторожностей во время лечения третиноином или в течение 1 месяца после лечения наступила беременность, риск рождения ребенка с изъянами развития очень высок, особенно если препарат был назначен в И триместре беременности.

Период кормления груддю. При лечении третиноином кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые незначительные или умеренные косвенные действия Весаноїду, такие как головокружение или сильная головная боль, могут негативно влиять на способность пациентов руководить транспортными средствами или работать с другими потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы

Суточная доза представляет 45 мг/м2 поверхности тела перорально за два приема. Для взрослых это равняется приблизительно 8 капсулам. Капсулы следует запивать водой. Капсулу не следует разжевывать. Рекомендуется принимать капсулы вместе с едой или сразу после приема еды.

Для детей рекомендуется такая же доза(45 мг/м2), если только не возникают тяжелые токсичные явления. Дозу необходимо снизить, если у ребенка возникает сильная головная боль.

Лечение нужно продолжать к достижению полной ремиссии или максимально 90 дни.

Полную дозу химиотерапии следует добавлять к лечению третиноином согласно нижеследующим рекомендациям:

· когда число лейкоцитов в начале терапии выше, чем 5×109/л, химиотерапию следует начать одновременно с третиноином в день 1;

· химиотерапию следует немедленно прибавить к терапии третиноином, если число лейкоцитов в начале терапии меньше чем 5×109/л, но быстро повышается во время терапии третиноином; если число лейкоцитов выше, чем 6×109/л - на день 5; выше, чем 10×109/л - на день 10, выше, чем 15×109/л - на день 28;

· все другие пациенты должны получать химиотерапию немедленно после достижения полной ремиссии.

Если химиотерапия добавляется к третиноину через гиперлейкоцитоз, нет необходимости у коррекции дозы третиноину.

По завершению терапии третиноином и первого курса химиотерапии следует перейти на консолидирующую химиотерапию на основе антрациклину, например 2 курсы с интервалом 4-6 недели.

У некоторых пациентов уровни третиноину в плазме крови могут значительно снижаться, невзирая на продолжение применения препарата.

Дозирование в особенных случаях.

Из-за отсутствия фармакокинетичних данных Весаноїду у больных с почечной та/або печеночной недостаточностью, дозу препарата пациентам такой категории необходимо уменьшить до 25 мг/м2.

Деть.

Даны относительно применения третиноину детям ограничены. Есть сообщение об увеличении случаев токсичных явлений у детей, которым проводилось лечение третиноином, в частности о псевдоопухолях головного мозга.

Передозировка

При передозировке наблюдаются оборотные симптомы, характерные для гипервитаминоза А(головная боль, тошнота, блюет, признаки поражения кожи и слизистых оболочек). Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, представляет ¼ от максимально переносимой дозы пациентами с солидными опухолями и является меньше, чем максимальная переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был госпитализирован в гематологическое отделение.

Побочные реакции

При применении рекомендованных доз Весаноїду самыми частыми побочными явлениями являются симптомы гипервитаминоза А, что также возникают при лечении другими ретиноидами.

Синдром ретиноевой кислоты(СРК) наблюдался у многих пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом(до 25 % в некоторых центрах), которых лечили третиноином. Синдром ретиноевой кислоты характеризуется лихорадкой, диспноэ, острым респираторным дистрес-синдромом, легочной инфильтрацией, плевральным и перикардиальным потовыделением, гипотензией, отеками, увеличением массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточностью. Синдром ретиноевой кислоты часто связан с гиперлейкоцитозом и может быть летальным. Относительно профилактики и лечения синдрома ретиноевой кислоты см. раздел "Особенности применения".

Нижеприведены побочные реакции наблюдались во время клинических исследований и в течение постмаркетингового периода(в постмаркетинговый период - с неизвестной частотой).

Инфекции и инвазия : частота неизвестна - некротический фасциит.

Со стороны крови и лимфатической системы : частота неизвестна - тромбоцитемия, базофилия.

Со стороны метаболизма и питания : очень часто(≥ 1/10) - снижение аппетита; частота неизвестна - гиперкальциемия.

Со стороны психики: очень часто(≥ 1/10) - спутывание сознания, тревожность, депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто(≥ 1/10) - головная боль, повышение внутричерепного давления, доброкачественная внутричерепная гипертензия, головокружение, парестезия; частота неизвестна - инсульт.

Со стороны органов зрения : очень часто(≥ 1/10) - нарушение зрения, конъюнктивные расстройства.

Со стороны органов слуха и лабиринта : очень часто(≥ 1/10) - нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто(≥ 1/10) - нарушения сердечного ритма, приливы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, тромбоз, васкулит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень часто(≥ 1/10) - дыхательная недостаточность, сухость в носу, астма.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто(≥ 1/10) - сухость в ротовой полости, тошнота, блюет, боль в животе, диарея, запоры, панкреатит, хейлит, снижение аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей : очень часто(≥ 1/10) - эритема, высыпание, зуд, усиленное потовыделение; частота неизвестна - узелковая эритема, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, сухость, выпадение волос.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : очень часто(≥ 1/10) - боль в костях; частота неизвестна - миозит.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частота неизвестна - инфаркт почки.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : частота неизвестна - язвы половых органов.

Со стороны организма в целом: очень часто(≥ 1/10) - боль в груди, озноб, недомогание.

Лабораторные показатели: очень часто(≥ 1/10) - повышение уровней триглицеридов, креатинина, холестерина и трансаминаз в крови; частота неизвестна - повышение уровня гистамина в крови.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно базироваться на оценке преимуществ лечения сравнительно с тяжестью побочных эффектов.

Тератогенность: см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Информация относительно безопасности применения детям ограничена. Были сообщения относительно повышения токсичности у детей, которых лечили третиноином, особенно о повышении случаев псевдоопухоли головного мозга.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

По 100 капсулы в флаконе из янтарного стекла. 1 флакон в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЧЕПЛАФАРМ Арцнайміттель ГмбХ, Германия.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH. Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Банхофштр. 1 а, 17498 Мезекенхаген.

Bahnhofstr. 1a 174498 Mesekenhagen.