Вазостат-Здоров'я

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЗОСТАТ-ЗДОРОВ'Я

Состав

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка содержит симвастатину 10 мг или 20 мг, или 40 мг;

вспомогательные вещества:

дозирование 10 мг или 20 мг : бутилгидроксианизол(Е 320); кислота аскорбиновая; кислота лимонная, моногидрат; целактоза(смесь лактозы, моногидрату, и целлюлозы порошкообразной(75: 25)); кремнию диоксид коллоидный безводен; крахмал картофельный; магнию стеарат; гипромелоза; кандурин(серебряный блеск), что содержит алюмосиликат калию, титану диоксид(E 171); краситель "Сепісперс сухой желтый R", который содержит гипромелозу, целлюлозу микрокристаллическую, рибофлавин(Е 101); полиетиленгликоль 4000; титану диоксид(Е 171);

дозирование 40 мг: бутилгидроксианизол(Е 320); кислота аскорбиновая; кислота лимонная, моногидрат; лактоза, моногидрат; магнию стеарат; гипромелоза; целлюлоза микрокристаллическая; коповидон; натрию кроскармелоза; кандурин(серебряный блеск), что содержит алюмосиликат калию, титану диоксид(E 171); краситель "Сепісперс сухой желтый R", который содержит гипромелозу, целлюлозу микрокристаллическую, рибофлавин(Е 101); полиетиленгликоль 4000; титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью от свитло-жовтого к желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. После применения внутренне симвастатин, что есть неактивным лактоном, гидролизует в печенке с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, что имеет высокую ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) - ферменту, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина.

Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеина низкой плотности(ХС ЛПНЩ).

ЛПНЩ образуются из липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и катаболизируются, главным образом, рецепторами с высоким родством к ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта препарата может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПДНЩ, так и из стимуляции рецепторов ЛПНЩ, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму ХС ЛПНЩ. Уровни аполипопротеину B также значительно падают во время лечения препаратом. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает холестерин липопротеидов высокой плотности(ХС ЛПВЩ) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВЩ и ХС ЛПНЩ к ХС ЛПВЩ.

Фармакокинетика. Симвастатин есть неактивным лактоном, что легко гидролизует, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит, главным образом, в печенке; скорость гидролиза в плазме крови человека очень имела.

Фармакокінетичні свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокінетичні даны относительно детей и подростков отсутствуют.

У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печенку зависит от кровотока в печенке. Печенка является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что доступность бета-гидроксикислоти в системном кровообращении после пероральной дозы симвастатину представляет менее 5 % дозы. Cmax активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после применения симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатину продемонстрировала, что не происходит никакого накопления препарата после многократного приложения.

Связывание симвастатину и его активного метаболиту с белками плазмы крови представляет > 95 %.

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатину, представленными в плазме крови человека, есть бета-гидроксикислота и 4 дополнительные активные метаболити. Существуют данные, что после введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатину за 96 часы 60 % меченого препарата было выявлено в опорожнениях и 13 % - в моче. Выявленное в опорожнениях количество представляет эквивалентный абсорбированный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный препарат.

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія: лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например, физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не надлежат.

Сердечно-сосудистая профилактика: снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии.

Противопоказание. Гиперчувствительность к компонентам препарата. Заболевание печенки в активной фазе или непонятные и стойкие повышения уровней трансаминаз сыворотки. Сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше, таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон. Сопутствующее применение гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Существуют данные взаимодействия только у взрослых.

Взаимодействия из липидознижувальними лекарственными средствами, которые при применении отдельно могут повлечь миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается во время сопутствующего приложения из фибратами. Кроме того, существует фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатину в плазме крови. При сопутствующем применении симвастатину и фенофибрату нет ни одного доказательства того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакоспостереження и фармакокинетичних данных о других фибрати. Иногда случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим применением симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина(никотиновой кислоты).

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин - это субстрат CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолизу путем повышения концентрации ингибуючеи активности ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующее применение итраконазолу привело к повышению больше чем в 10 разы экспозиции до симвастатиновой кислоты(активного метаболиту бета-гидроксикислоти). Телітроміцин привел к 11-кратному повышению экспозиции до симвастатиновой кислоты.

Комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказанная, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время применения данных препаратов. Следует с осторожностью проводить комбинирование симвастатину с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.

Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолизу, что ассоциировался с сопутствующим применением симвастатину и флуконазолу.

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолизу растет при соединенном назначении циклоспорина из симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC для симвастатину происходит, в первую очередь, частично через притеснение CYP3A4.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолизу растет при соединенном назначении даназолу из симвастатином; поэтому применение из даназолом противопоказано.

Гемфіброзил. Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты у 1,9 раза, возможно, через притеснение пути глюкуронизации. Сопутствующее приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего применения системной фузидиновой кислоты и статинив. Сопутствующее применение этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные последствия) у пациентов, которые применяли эту комбинацию. Если считается необходимым применением фузидиновой кислоты, лечения симвастатином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего применения симвастатину из амиодароном. Доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые применяют препарат сопутствующий из амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов.

- верапамил. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего применения верапамилу из симвастатином 40 мг или 80 мг. Сопутствующее приложение из верапамилом приводило к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте, в первую очередь, частично через притеснение CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые применяют препарат сопутствующий из верапамилом.

- Дилтіазем. Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего применения дилтиазему из симвастатином 80 мг. Сопутствующее приложение из дилтиаземом приводило к 2,7-кратному повышению экспозиции до симвастатиновой кислоты, в первую очередь, частично через притеснение CYP3A4. Потому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые применяют этот препарат сопутствующий из дилтиаземом.

- Амлодипін. Пациенты, которые применяют амлодипин сопутствующий из симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. Сопутствующее приложение из амлодипином приводило к 1,6-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые применяют этот препарат сопутствующий из амлодипином.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск появления миопатии.

Ниацин. Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приложением с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина. Сопутствующее применение однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия по симвастатином 20 мг приводило к умеренному повышению AUC симвастатину и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или больше компоненты, какие ингибують CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, какие метаболизуються под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази после стандартного употребления 250 мл сока на день являются минимальными(представляет приблизительно 13 % ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови и измеряется AUC) и не имеют клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатину.

Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при сопутствующем применении колхицина и симвастатину у пациентов с нарушением функций почек. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, которые применяют эту комбинацию.

Рифампіцин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят долговременную терапию рифампицином(например, при лечении туберкулеза), возможная потеря эффективности симвастатину. AUC для симвастатиновой кислоты уменьшалась на 93 % при сопутствующем введении рифампицину.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибуючего влияния на CYP3A4. Потому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови веществ, что метаболизуються с участием CYP3A4.

Пероральные антикоагулянты. Существуют данные, что симвастатин в дозе 20-40 мг на сутки кое-что повышал эффект кумариновых антикоагулянтов : протромбиновий время, которое определялось как международное нормализованное соотношение, росло у лиц без патологий от исходного показателя 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемиею - от 2,6 до 3,4. Очень редко сообщалось о повышении международного нормализованного соотношения. У пациентов, которые применяют кумариновые антикоагулянты, протромбиновий время нужно определять к началу терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не происходило ни одного значительного изменения протромбинового времени. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль стоит проводить с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, которые получают терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозирования или прекращении применения симвастатину также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не применяли антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкинази больше чем в 10 разы выше верхнего предела нормы. Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолизу из или без острого нарушения функций почек, предопределенного миоглобинурией; очень редко определялись летальные последствия. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы препарата.

Риск появления миопатии больше у пациентов, которые применяют 80 мг симвастатину, сравнительно с таким у пациентов, которые получают другие препараты на основе статиновой терапии с подобной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНЩ. Поэтому дозу 80 мг симвастатину нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на низших дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые применяют 80 мг симвастатину и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять низшую дозу симвастатину или альтернативный режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Измерение креатинкинази. Уровень креатинкинази не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкинази, поскольку это усложняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкинази в начале(больше чем 5-кратное сравнительно с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о возможности возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения любых мышечных болей неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолизу. С целью установления соответствующего начального значения уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких ситуациях:

· пожилой возраст(возраст ≥ 65 годы);

· женский пол;

· нарушение функций почек;

· неконтролируемый гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

· наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;

· злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при применении фибрату или статину, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожности.

При значительном исходном повышении уровней креатинкинази(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы) лечения не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время применения пациентом статину следует измерять уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни, в случае отсутствия серьезных физических нагрузок, значительно повышенные(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази меньше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, следует рассмотреть повторное применение того же статину или альтернативного статину в низкой дозе и под тщательным контролем.

Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг. Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами. Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано.

Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при сопутствующем применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиться при сопутствующем применении фузидиновой кислоты из статинами.

Соответственно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатину из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время применения данных препаратов(и рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего применения грейпфрутового сока и симвастатину.

Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано. Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые применяют симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату. Следует с осторожностью назначать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может повлечь миопатию, если применяется отдельно.

Симвастатин не следует применять одновременно с фузидиновой кислотой. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных последствий) у пациентов, которые применяли эту комбинацию. Пациентам, для которых применение системной фузидиновой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дни после применения последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего применения симвастатину и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать.

Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем применении симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4(препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 разы) может понадобиться корректировка дозы симвастатину. Для определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазему, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатину.

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим применением ингибиторов ГМК- КoA- редуктази и липидомодификуючих доз(≥ 1 г/день) ниацина; каждый из этих препаратов может повлечь миопатию, если применяется отдельно.

Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин, должны внимательно взвесить потенциальную пользу и риски и должны тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет появления любых проявлений и симптомов боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности на протяжении первых месяцев терапии, и при увеличении дозы любого из этих препаратов.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил больше, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, которые применяли симвастатин 40 мг и никотиновая кислота/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином(в частности дозами 40 мг или выше) сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин. Поскольку риск миопатии при применении статинив зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатину 80 мг с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин. Неизвестно, или существует повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые применяют симвастатин сопутствующий с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/день) ниацина или препаратами, которые содержат ниацин.

Влияние на печенку. Существуют данные, что у нескольких взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы). При перерыве в применении симвастатину или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась до исходного уровня.

Перед началом лечения, а потом в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, в которых планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить к началу титрации, потом через 3 месяцы после достижения дозы 80 мг на сутки, после чего периодически повторять(например 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечение. Особенное внимание следует уделять пациентам, в которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функций печенки следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении в 3 разы верхнего предела нормы, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, потому повышение аланинаминотрансферази из креатинкиназой может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о летальном и нелетальном нарушении функций печенки у пациентов, которые применяли статини, в т. ч. симвастатин. При появлении серьезного поражения печенки с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует опять начинать применения препарата.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими липидознижувальними средствами, сообщалось об умеренном(меньше чем в 3 разы выше верхней границы нормы) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались любыми симптомами и не нуждались отмены терапии.

Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и потому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно мониторувати как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными наставлениями.

Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при применении некоторых статинив, включая симвастатин, особенно во время долговременной терапии. Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны на данное время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатину для лечения больных возрастом свыше 65 лет оценивалась относительно снижения уровней общего и ХС ЛПНЩ и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы оказывались клинически или по лабораторным показателям, не отмечены.

Препарат содержит лактозу, что следует учитывать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления груддю. Препарат противопоказан беременным.

Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатину с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК- КoA- редуктази. Однако анализ приблизительно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и в которых в течение I триместру беременности была экспозиция к симвастатину или другого подобного ингибитора ГМК- КoA- редуктази, частота врожденных аномалий была сравненной с такой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий у 2,5 раза и выше сравнительно с частотой в общей популяции.

Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые применяли препарат или другой подобный ингибитор ГМК- КoA- редуктази, отличается от той, которая наблюдается в общей популяции, лечение матери препаратом может снизить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидознижувальних средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременные. Препарат следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна.

Неизвестно, или проникает симвастатин или его метаболити в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарств проникает в материнское молоко, а также через большой риск серьезных побочных реакций, женщинам, которые применяют препарат, следует воздержаться от кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Препарат не имеет ни одного или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем или другими механизмами следует учесть, что изредка возможное возникновение головокружения.

Способ применения и дозы. Диапазон дозирования препарата - от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, в случае необходимости, следует осуществлять с интервалами не меньше чем 4 недели к максимальной суточной дозе 80 мг, что применяется 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски.

Гіперхолестеринемія. Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения препаратом.

Обычно начальная доза представляет 10-20 мг на сутки, которые применяются одноразово вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(больше как на 45 %) снижение уровня ХС ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендованная начальная доза препарата − 40 мг на сутки одноразово вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например, аферез ЛПНЩ) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза препарата для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20-40 мг на сутки одноразово вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия. Препарат эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантом желчных кислот. Дозу следует применять или больше чем за 2 часы до, или не раньше, чем через 4 часы после применения секвестранту желчных кислот.

Для пациентов, которые применяют препарат одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу, или из фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/день. Для пациентов, которые одновременно с препаратом применяют амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза препарата не должна превышать 20 мг.

Дозирование при нарушении функций почек. Для пациентов с умеренным нарушением функций почек нет необходимости изменения дозирования.

Для пациентов с тяжелым нарушением функций почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг на сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет потребности в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам(10-17 годы). Для детей и подростков(парне вековой стадии Таннера ІІ и старшие и девушки, в которых, по крайней мере, 1 год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии. Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше.

Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Деть. Существуют данные, что безопасность и эффективность симвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят вековой стадии Таннера ІІ и старших и девушек, в которых, по крайней мере, 1 год присутствующий менструальный цикл. Профиль побочных эффектов у пациентов, которые применяли симвастатин, в целом был подобен такому у пациентов, которые применяли плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовалось у данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влиянию симвастатину на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек.

Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатину. Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали на протяжении периодов лечения длительностью дольше 48 недели; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.

Симвастатин не исследовался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, в которых еще не начались менструации.

Передозировка. На данное время известны несколько случаев передозировки. Максимальная примененная доза представляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и пидтримуючи мероприятия.

Побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия.

Психические нарушения: бессонница, депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия, нарушение памяти.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит/желтуха, летальное и нелетальное нарушение функций печенки.

Со стороны кожи и подкожных тканей : высыпание, зуд, аллопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани : миопатия(включая миозит), рабдомиолиз из или без острого нарушения функций почек, миалгия, мышечные спазмы, тендинопатия, иногда усложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция.

Общие нарушения: астения.

Изредка сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, вовчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная скорость оседания эритроцитов, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Исследование: повышение уровней сывороточных трансаминаз(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази и гамаглютамилтранспептидази), щелочной фосфатазы, сывороточной креатинкинази.

При применении статинив, включая симвастатин, сообщалось о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

Изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьезными и оборотными после прекращения применения статину; время до начала появления симптомов(от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов(в среднем 3 недели) было разным.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке, которые не исчезают, невзирая на прекращение применения статинив, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств.

При применении некоторых статинив сообщалось о таких дополнительных побочных явлениях:

• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки(возрастом 10-17 годы) : профиль безопасности и переносимости у пациентов, которые применяли симвастатин, был в целом подобен такому у пациентов, которые применяли плацебо; долговременные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны(см. раздел "Деть"). Нет достаточного количества данных после 1 года лечения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. Таблетки № 10х3 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО "Фармацевтическая компания "Здоровье".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61013, г. Харьков, ул. Шевченко, 22.