Блеоцин-С

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БЛЕОЦИН-С

(BLEOCIN-S)

Состав

действующее вещество: блеомицину сульфат;

1 флакон содержит блеомицину сульфат в количестве, эквивалентном 15000 МО блеомицину.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или пористая масса белого или желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Другие цитотоксические антибиотики.

Код АТХ L01D C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Блеомицин принадлежит к группе цитотоксических антибиотиков. Он являет собой щелочную водорастворимую смесь структурно родственных гликопептидних антибиотиков с цитостатической активностью.

Действие блеомицину объясняется интеркаляцией в одинарные и двойные цепи ДНК, которая вызывает образование в них одно- и дволанцюгових разрывов. Вследствие этого блокируется синтез ДНК и разделение клеток. Блеомицин также действует на РНК и синтез белков, однако меньшей мерой. Важнейшим фактором, который определяет селективность действия блеомицину на разные ткани, является внутриклеточная инактивация. Клетки плоского эпителия имеют низкое содержимое блеоміцин-гідролази и наиболее чувствительные к блеомицину. В чувствительных тканях(как нормальных, так и неопластических) часто отмечаются хромосомные аберрации(фрагментация, хроматидни разрывы и транслокации).

В отличие от большинства других цитостатиков, блеомицин имеет низкую миелотоксичнисть, не вызывает иммуносупрессию и нет нейро- и кардиотоксичним. Такой профиль токсичности блеомицину дает возможность применять его в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Фармакокинетика.

Блеомицин применяют парентеральный. После внутривенной болюсной инъекции препарата в дозе 15×103 МО/м2 поверхности тела концентрация блеомицину в плазме крови представляла 1-10 МО/мл. После внутримышечной инъекции препарата в дозе 15×103 МО/м2 поверхности тела максимальная концентрация блеомицину в плазме крови достигалась через 30 минуты и представляла около 1 МО/мл. При введении препарата путем непрерывной инфузии в дозе 30×103 МО на сутки в течение 4-5 дней средняя равновесная концентрация блеомицину в плазме крови представляла 0,1-0,3 МО/мл.

Распределение. Блеомицин быстро распределяется в тканях организма, наивысшие концентрации отмечаются в коже, легких, брюшине и лимфатических узлах. Низкие концентрации - в костном мозге. Блеомицин не оказывался в цереброспинальной жидкости после внутривенного введения. Объем распределения блеомицину у человека представляет около 22 л и превышает объем внеклеточной жидкости. Блеомицин связывается с белками плазмы только незначительной мерой.

Биотрансформация. Механизм биотрансформации блеомицину еще не полностью изучен. Инактивация блеомицину происходит путем ферментативного расщепления с помощью блеоміцин-гідролази, преимущественно в плазме крови, печенке и других органах, и меньшей мерой - в коже и легких.

Выведение. Период полувыведения блеомицину представляет 2-3 часы. В случае непрерывной внутривенной инфузии этот показатель может увеличиться до 9 часов. Около две трети дозы блеомицину екскретуеться в неизмененном виде с мочой, вероятно, путем клубочковой фильтрации. Большая часть дозы выводится в течение 8-12 часов.

Скорость выведения очень зависит от функции почек. При введении обычных доз концентрации блеомицину в плазме крови пациентов с нарушениями функции почек значительно более высокие.

Опыт свидетельствует, что блеомицин трудно удалить из организма с помощью диализа.

Клинические характеристики

Показание

· Плоскоклеточный рак председателя и шеи, пищевода и шейки матки.

· Болезнь Ходжкіна и неходжкински лимфомы.

· Рак яичка(несеминомни и семиномни опухоли).

· Паллиативная внутриплевральная терапия злокачественного плеврального потовыделения.

Блеомицин практически всегда применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами та/або лучевой терапией.

Противопоказание

· Острые легочные инфекции.

· Выраженные нарушения функции легких и расстройства легочного кровообращения.

· Атаксія-телеангіектазія.

· Повышенная чувствительность к блеомицину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При комбинированном применении блеомицину из кармустином, митомицином С, циклофосфамидом и метотрексатом растет вероятность легочной токсичности.

Предыдущая или сопутствующая лучевая терапия на участок грудной клетки увеличивает частоту и тяжесть токсичных поражений легких. У пациентов, которые лечились блеомицином, риск развития легочной токсичности растет при введении кислорода во время оперативных вмешательств. Поэтому концентрации кислорода в дыхательных смесях рекомендуется снижать как во время операции, так и в послеоперационный период.

При комбинированной терапии блеомицином и алкалоидами барвинка у пациентов с раком яичка отмечался синдром, похожий на болезнь Рейно, : ишемия периферических частей тела, которая со временем могла привести к некрозу этих частей(пальцев рук и ног, носа).

Особенности применения

Лечение блеомицином следует осуществлять под пристальным надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств, желательно в специализированном медицинском заведении.

В процессе лечения блеомицином необходимо проводить систематический контроль функции легких, а также рентгенологические исследования грудной клетки.

Хотя легочная токсичность блеомицину значительно растет при превышении кумулятивной дозы 400×103 МО(225×103 МО/м2 поверхности тела), она может отмечаться при намного низших дозах, особенно у летних больных, пациентов с нарушениями функции почек, лиц с имеющимися легочными заболеваниями, больных, которые получали лучевую терапию на участок легких, а также пациентов, которые получают кислород.

При появлении кашля, одышки, крепитуючих хрипел в базальных отделах легких или диффузного сетчатого рисунка на рентгенограмме грудной клетки(любого из этих симптомов) следует прекратить введение препарата к выяснению, что не токсичное действие блеомицину является причиной отмеченных выше явлений.

Не существует специфической терапии легочных токсичных эффектов, вызванных блеомицином. В некоторых случаях введение кортикостероидов дает определен позитивный эффект.

Летние пациенты более чувствительны к блеомицину.

Учитывая возможное тератогенное действие блеомицину, пациенты(и мужчины, и женщины) должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания терапии.

При работе с цитостатиками следует придерживаться общепринятых мер безопасности. Необходимо предотвращать попадание растворов блеомицину на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же таки попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Неиспользованные остатки препарата и отходы нужно уничтожать путем сжигания при температуре 800° C.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Не достаточно данных для оценки потенциального риска при применении блеомицину беременным. Блеомицин проникает через плацентный барьер. Учитывая фармакологические свойства блеомицину, он может навредить плоду при применении в период беременности. Поэтому следует избегать назначения блеомицину в период беременности, особенно в первый триместр.

Во время лечения блеомицином кормления груддю необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние блеомицину на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами доныне не исследовался. Исходя из фармакологического профиля препарата, такое влияние не ожидается.

Способ применения и дозы

Препарат применяют парентеральный: путем внутримышечных, внутривенных, внутриартериальных и внутриплевральных инъекций/инфузий, а также путем подкожных инъекций.

Рекомендуется рассчитывать дозы в зависимости от площади поверхности тела пациента.

Схема лечения плоскоклеточного рака

· Препарат вводят путем внутримышечных или внутривенных инъекций в дозе 10-15×103 МО/м2 поверхности тела один раз на неделю.

· Препарат вводят путем внутривенных инфузий длительностью 6-24 часы в дозе 10-15×103 МО/м2 поверхности тела на сутки 4-7 дни подряд каждые 3-4 недели.

Схема лечения болезни Ходжкіна и неходжкинских лимфом

· Препарат вводят путем внутримышечных или внутривенных инъекций в дозе 5‑10×103 МО/м2 поверхности тела один раз на неделю. Через риск развития анафилактических реакций начальную дозу для больных лимфомой можно снизить до 2‑3×103 МО. В случае отсутствия острой реакции на введение препарата дальнейшую терапию можно продолжить в обычной дозе.

Схема лечения рака яичка(несеминомни и семиномни опухоли)

· Препарат вводят путем внутримышечных или внутривенных инъекций в дозе 10-15×103 МО/м2 поверхности тела один или два раза на неделю.

· Препарат вводят путем внутривенных инфузий длительностью 6-24 часы в дозе 10-20×103 МО/м2 поверхности тела на сутки 5-6 дни подряд каждые 3-4 недели.

Паллиативная внутриплевральная терапия злокачественного плеврального потовыделения

· При монотерапии блеомицином препарат вводят внутришнеплеврально одноразово в дозе до 60×103 МО. Детальная информация относительно лечения содержится в специальной литературе(есть разные протоколы терапии, некоторые рекомендуют применение высших доз блеомицину).

Общая доза блеомицину не должна превышать 400×103 МО(225×103 МО/м2 поверхности тела). Превышение этой дозы возможно лишь в случае, когда тщательное исследование функции легких показывает возможность продолжения терапии.

Рекомендации относительно коррекции доз для летних пациентов приведены в таблице.

В случае одновременного проведения лучевой терапии дозы блеомицину необходимо уменьшать, поскольку облученные ткани более чувствительны к блеомицину.

Дозы препарата также необходимо корректировать при комбинированной химиотерапии.

При наличии у пациента нарушений функции почек дозы корректируют таким образом:

· При концентрации креатинина в сыворотке крови 177-354 мкмоль/л(2-4 мг/100 мл) дозы снижают на 50%.

· При концентрации креатинина в сыворотке крови свыше 354 мкмоль/л(4 мг/100 мл) дозы снижают больше чем на 50%.

Внутримышечные инъекции

Содержимое флакона растворяют в 1-5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Повторные внутримышечные инъекции в одно место могут повлечь местные реакции. Поэтому рекомендуется изменять места введения блеомицину.

Внутривенные инъекции

Содержимое флакона растворяют в 5-10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят медленно внутривенно в течение 5-10 минут.

Не следует вводить препарат быстрее, поскольку при этом создаются высокие концентрации блеомицину в крови и растет риск поражения легких при прохождении крови с высоким содержанием блеомицину через легкие.

Внутривенные инфузии

Необходимую дозу препарата растворяют в 200-1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят путем короткой внутривенной инфузии длительностью около 30 минут или путем непрерывной инфузии длительностью несколько дней.

Внутриартериальные инъекции

Содержимое флакона растворяют в 5 мл или большему количеству 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутриартериальный в течение 5-10 минут.

Внутриартериальные инфузии

Необходимую дозу препарата растворяют в 200-1000 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят путем внутриартериальной инфузии длительностью от нескольких часов до несколько дней. Для предотвращения тромбоза в месте введения применяют гепарин, особенно в случае длительной инфузии.

Инъекции или инфузии блеомицину в артерию, которая питает опухоль, являются эффективнее сравнительно с другими путями системного приложения. Токсичные эффекты при этом являются такими же, как и при внутривенных инъекциях или инфузиях.

Внутриплевральные инъекции и инфузии

60×103 МО блеомицину растворяют в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутришнеплеврально одноразово. При необходимости введения повторяют.

Подкожные инъекции

Содержимое флакона растворяют не меньше чем в 15 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(концентрация раствора не должна превышать 1000 МО/мл).

Повторные подкожные инъекции в одно место могут повлечь местные реакции. Поэтому рекомендуется изменять места введения блеомицину.

В большинстве случаев внесосудистое попадание блеомицину не требует принятия специальных мер. В сомнительных случаях(например, когда вводился концентрированный раствор или при наличии склерозированных тканей) следует обколоти пораженный участок 0,9 % раствором натрия хлорида.

Деть.

Поскольку доныне нет достаточной информации относительно применения блеомицину в педиатрической практике, препарат назначают детям лишь в особенных случаях; дозы рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела пациента.

Передозировка

Принимая во внимание способ применения и меры предосторожностей, передозировки блеомицину случается редко. Острая реакция на передозировку проявляется артериальной гипотензией, повышением температуры тела, тахикардией и общими признаками шока. Лечение - симптоматическое. При развитии осложнений со стороны дыхательной системы применяют кортикостероиды и антибиотики широкого спектра действия.

Побочные реакции

Как и большинство противоопухолевых препаратов, блеомицин может вызывать острые и отсроченные токсичные эффекты. Могут отмечаться такие симптомы острой токсичности, как анорексия и повышенная утомляемость. Возможная боль в месте инъекции или в участке опухоли, а также артериальная гипотензия и окклюзия вен при внутривенном введении.

Со стороны легких

Наиболее серьезным нежелательным эффектом(какой может отмечаться под время или после окончания лечения блеомицином в 2-10 % пациентов) является интерстициальная пневмония. Если она вовремя не диагностирована и не назначенное соответствующее лечение, это может повлечь необоротный фиброз легких. Риск развития легочной токсичности растет с увеличением кумулятивной дозы блеомицину, однако она может проявляться даже при низких кумулятивных дозах, особенно у летних больных, пациентов, которые получали лучевую терапию на участок грудной клетки, а также пациентов, которые получают кислород.

Могут развиваться изменения в кровеносных сосудах легких, в частности может снижаться эластичность стенок сосудов.

При появлении кашля, одышки, крепитуючих хрипел в базальных отделах легких или диффузного сетчатого рисунка на рентгенограмме грудной клетки(любого из этих симптомов) следует прекратить введение препарата к выяснению, что не токсичное действие блеомицину является причиной отмеченных выше явлений.

Не существует специфической терапии легочных токсичных эффектов, вызванных блеомицином. В некоторых случаях введение кортикостероидов дает определен позитивный эффект.

Гипертермическая реакция

Через 2-6 часы после первого введения блеомицину может повышаться температура тела. При персистуючий лихорадке может быть необходимым применения жаропонижающих средств. Частота случаев гипертермической реакции уменьшается при следующих введениях блеомицину.

Со стороны кожи и слизистых оболочек

Самыми распространенными побочными эффектами при терапии блеомицином(какие отмечаются приблизительно в половины пациентов) являются реакции со стороны кожи и слизистых оболочек(утолщение и уплотнение кожи, гиперкератоз, покраснение, повышение чувствительности и отек кожных покровов кончиков пальцев, изменения цвета ногтей, отек кожи в местах, которые испытывают давление, например на локтях, аллопеция, стоматит). Эти побочные эффекты редко являются серьезными и обычно проходят по завершению курса лечения. Тяжесть поражений слизистых оболочек может расти при комбинированной химиотерапии или сопутствующей лучевой терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Могут отмечаться тошнота и блюет, особенно при высокодозовой терапии. В таких случаях назначают антиеметики.

Со стороны системы кроветворения

При терапии блеомицином отмечается лишь незначительное подавление функции костного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

У пациентов с болезнью Ходжкіна, которые получали высокие начальные дозы блеомицину, были отмеченные эпизоды артериальной гипотензии.

У пациентов с опухолями яичка, которые получали блеомицин, отмечалось поражение коронарных артерий.

Срок пригодности

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 3 годы.

Возобновленный раствор есть физически и химически стабильным в течение 7 суток в случае хранения при температуре не выше 25° C.

С микробиологической точки зрения возобновленный раствор или раствор для инъекций/инфузий следует использовать немедленно. Если препарат не использовали сразу же, по продолжительности и условиям его хранения должно следить ответственное лицо. Обычно длительность хранения растворов не должна превышать 24 часы при температуре от 2 до 8° C, за исключением тех случаев, когда приготовление и разведение растворов проводили в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8° C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Растворы блеомицину нельзя смешивать с растворами, которые содержат эссенциальные аминокислоты, рибофлавин, аскорбиновую кислоту, дексаметазон, аминофилин или фуросемид.

Упаковка

По 15000 МО в флаконе из бесцветного стекла, закупоренном пробкой из бутилового каучука и алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "Люм'єр Фарма", Украина(производство из продукции in bulk фирмы-производителя Ніппон Каяку Ко., Лтд., Такасакі Плант, Япония).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04073, г. Киев, проспект Степана Бандери, дом 13.

Заявитель

Зайлотек Лімітед / Zylotech Limited.

Местонахождение заявителя

Несторос 42, Каймаклі, 1026, Никосия, Кипр.

Nestoros 42, Kaimakli, 1026, Nicosia, Cyprus.