Блеоцин

Инструкция по применению

БЛЕОЦИН

(BLEOCIN)

Состав

действующее вещество: bleomycin;

1 флакон(1 ампула) содержит 15 мг блеомицину гидрохлорида.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого к желтовато-белому цвету лиофилизированный.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Блеомицин.

Код АТХ L01D C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Блеомицин имеет противоопухолевую активность. Блеомицин является основным водорастворимым гликопептидом с цитотоксической активностью. Основной механизм действия заключается в ингибуванни синтезе ДНК и расщеплении молекул ДНК, которая приводит к притеснению разделения клеток.

Кроме антибактериальных и противоопухолевых свойств, блеомицин в целом не имеет биологической активности. При внутривенном введении может иметь эффект, подобный к гистаминового, на артериальное давление и может повлечь повышение температуры тела.

In vitro : было показано, что блеомицин замедляет рост и синтез ДНК /протеинов в клетках типа Hela S2, клетках карциномы Ерліха и клетках саркомы Йоширда.

Іn vivo : блеомицин имеет противоопухолевый эффект при спонтанной лимфосаркоме у собак.

Фармакокинетика.

Концентрация блеомицину в крови пациентов, которые получали препарат внутримышечно(2,5 и 10 мг/м2), росла пропорционально дозе. Период папиврозпаду представлял 150 мин. независимо от дозы. 33 % и 60 % введенной дозы препарата выделялось с мочой соответственно через 4 и 24 часы после введения.

Концентрация блеомицину в крови пациентов при внутришновенному введении в дозах от 15 до 30 мг на сутки в течение 4 или 5 дни была 0,13 - 0,31 мкг/мл и хранилась в течение 12 часов после введения. Период полураспада представлял 180 минуты после внутривенного введения, 63 % введенной дозы препарата выделялось с мочой в течение 24 часов.

Клинические характеристики

Показание

Рак кожи, злокачественные опухоли председателя и шеи, рак пищевода; рак щитовидной железы; рак легких(особенно, первичный или метастатический сквамозный рак); рак шейки матки; болезнь Ходжкіна(лимфогранулематоз), неходжкинска лимфома; злокачественные опухоли яичка; нейроглиома; паллиативная внутриплевральная терапия злокачественного плеврального потовыделения.

Противопоказание

Абсолютные.

Повышенная чувствительность к блеомицину и к подобному препарату(пепломицину).

Нарушение функции легких или диффузный фиброз легочной ткани на рентгенограмме грудной клетки, острые инфекции легких. Длительная лучевая терапия грудной клетки и участка вокруг нее.

Острая почечная недостаточность, анурия или олигурия; уремия. Сердечная недостаточность. Атаксія-телеангіектазія(синдром Луі-бар). Период беременности и кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). Детский возраст.

Относительные.

Почечная недостаточность; сердечные заболевания с риском развития сердечной недостаточности; заболевание легких с выраженным нарушением дыхания по рестриктивному типу; лица возрастом старше 70 годы; наличие герпеса zoster.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антинеопластический эффект блеомицину потенцируется другими противоопухолевыми средствами, с которыми применяют препарат в химиотерапевтических комбинациях, преимущественно, вставкови агенты(intercalators) и нуклеозидни антиметаболиты. Риск легочной токсичности повышается в случае одновременного введения других лекарственных средств с потенциальной пневмотоксичнистю, таких как BCNU(кармустин), митомицин C, бусульфан, метотрексат, циклофосфамид. При сопутствующем введении цисплатину(CDDP) почечный клиренс блеомицину может уменьшаться со следующей олигурией и повышением риска легочной токсичности.

Блеомицин может влиять на клеточную абсорбцию метотрексату.

Блеомицин выводится преимущественно почками, потому применение его с нефротоксическими препаратами может влиять на почечный клиренс.

Предыдущее или сопутствующее облучение грудной клетки может повышать риск легочной токсичности блеомицину.

В результате сенсибилизации легочной ткани под действием блеомицину существует увеличенный риск легочной токсичности при введении кислорода в ходе анестезии. Таким образом, рекомендуется уменьшить парциальное давление кислорода.

Особенности применения

Лечение блеомицином должен контролировать врач, опытный в проведении противораковой химиотерапии.

Контроль легочной токсичности и рентгенография грудной клетки должна проводиться каждые 1-2 недели. Для пациентов с сопутствующим заболеванием легких и пациентов пожилого возраста(старше 60 годы) целесообразным является наблюдение(pAO2) с недельным интервалом.

Рекомендуется продолжать наблюдение в течение 2 месяцев по завершению лечения.

В ходе лечения блеомицином рекомендуется наблюдение по результатам легочного обзора, рентгенографии грудной клетки, парциального давления кислорода в артериальной крови(pAO2) и способности легких к диффузии CO(DLCO). Не следует проводить тестирования дыхательной функции с применением 100 % кислорода, как альтернатива - нужно использовать 21 % кислород. В случае уменьшения больше чем на 10 мм рт. ст. в течение 2 недель подряд, лечение блеомицином должно быть прекращено немедленно, и необходимо начать лечение кортикостероидами. Такие же мероприятия необходимо употреблять в случае уменьшения способности легких к диффузии DLCO(уменьшение больше чем на 15%).

Основанием для прерывания лечения и дальнейшего обследования является также появление хрипов, непродуктивного кашля и лихорадки, которые длятся больше чем 24 часы после введения блеомицину или не имеют очевидной связи с введением препарата как прямой побочный эффект, то есть в пределах 45 часов.

С учетом легочной токсичности необходимо уменьшить дозы блеомицину для пациентов возрастом старше 60 годы и пациентов со скомпрометированной почечной функцией(см. раздел "Cпосиб применения и дозы").

Риск легочной токсичности увеличивается также в случае быстрого повышения уровня в плазме. Таким образом, всегда безопаснее является медленное введение блеомицину в виде непрерывной инфузии, чем в виде большого внутривенного болюсу. Менее рискованным является также внутримышечное введение.

В случае разных путей введения блеомицину(например, внутривенно и внутриартериальный) все дозы вычисляют в 1 кумулятивную дозу, которые служат основой для оценки риска легочной токсичности.

В случае предыдущего введения пепломицину его дозу включают до 1 кумулятивной дозы из блеомицином в результате адитивной действия на паренхиму легких. Максимальная кумулятивная доза не будет изменяться.

В результате потенциального тератогенного действия блеомицину необходимо придерживаться надлежащих мероприятий контрацепции в течение курса лечения и 3 месяцев после окончания лечения.

В случае внутримышечного введения нельзя повторять введение в одном и том же месте. Выбирают участок тела, удаленный от расположения нервов. Внутримышечное введение может вызывать уплотнение в месте введения. В случае образования болезненных подкожных затвердений после внутримышечного введения дальнейшего введения в той же точке необходимо избегать. Екстравазація блеомицину не требует принятия специальных мер.

Потом интраплеврального введение блеомицину необходимо часто изменять положение пациента, чтобы обеспечить гомогенное распределение блеомицину.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам со следующими состояниями: нарушением печеночной функции(возможность возникновения серьезных побочных реакций); ветреной оспой(возможность возникновения летальных системных дисфункций).

При длительном приложении побочные реакции могут становиться сильнее и пролонгированными, потому такое приложение должно осуществляться с осторожностью.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с обострениями инфекций и склонностью к кровотечениям.

Назначение лицам пожилого возраста.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста.

Токсичность препарата увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 ОД, однако токсичная доза может быть значительно ниже у больных пожилого возраста, больных с нарушением функции легких и почек, в случаях ранее проведенного облучения грудной клетки, председателя, шеи.

Пациентам с клиренсом креатинина менее чем 50 мл/хв следует применять блеомицин с осторожностью и необходимый тщательный контроль за функцией почек. Возможное назначение низших доз, чем для пациентов с нормальной почечной функцией.

Поскольку при внутривенном введении возможны болевые ощущения, необходимо уделять внимание концентрации и скорости введения. Введение необходимо проводить медленно.

Препарат является сильнодействующим средством. После разведения препарат следует применять как можно быстрее. Обычных мер предосторожностей следует придерживаться в процессе приготовления раствору препарата и его введения. Медицинскому персоналу в работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой(перчатки, халат, маска). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Применение в период беременности или кормления груддю

Через возможную тератогенность желательно избегать назначения беременным или женщинам с подозрением на беременность.

Безопасность применения Блеоцину женщинам в период кормления груддю не установлена, потому не следует назначать препарат в этот период, а при необходимости применения - прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Во время лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, которые нуждаются внимания, поскольку у некоторых пациентов могут возникать головная боль и головокружение.

Способ применения и дозы

Блеомицин применяют в составе комбинированной системной химиотерапии злокачественных опухолей.

Блеомицин включают в схемы комбинированной химиотерапии, которые вводят как в лечебных, так и из паллиативных целях, в зависимости от стадии заболевания.

Блеомицин применяют в виде внутриартериальной химиотерапии злокачественных опухолей.

Блеомицин включают в схемы комбинированной регионарной химиотерапии неоперабельных опухолей, которую осуществляют к проведению радиотерапии.

В виде инстилляции к плевральной полости или полости перикарда в ходе лечения потовыделения, которое является результатом злокачественного заболевания − плевродез, перикардиодез.

Блеомицин применяют как средство симптоматического лечения в случаях, когда потовыделение вызывает появление субъективных симптомов и не поддается лечению средствами системной химиотерапии. Данное показание не зависит от гистологического типа первичной опухоли.

Блеоцин применяется системно в виде внутривенной болюсной или внутримышечной инъекции, или как непрерывное подкожное вливание; внутриартериальный как короткодлительная или непрерывная инфузия; внутриполостной как короткодлительная инфузия.

Блеоцин предоставляется как сухое вещество, которое следует разводить в растворе натрия хлорида.

1 флакон(15 мг) Блеоцину разводят в объеме 5 - 20 мл для внутривенного введения и в объеме 5 мл для внутримышечного или подкожного приложения.

Поскольку внутримышечное введение блеомицину является болезненным, препарат может быть смешан из 1,5 - 2 мл 1 % раствора тримекаина.

Для внутриартериального введения Блеоцин разводят в 200 - 1000 мл инфузионного раствора.

Для внутриполостного введения Блеоцин применяют как короткодлительную инфузию и растворяют в физрастворе(см. таблицу дозирования).

Дозирование Блеоцину обычно проводится в химиотерапевтическом режиме. Блеоцин применяется каждую неделю, в течение 2 недель или с ежемесячными перерывами. Стандартные дозы приведены в таблице.

Не следует превышать установленных врачом максимальных доз:

При почечной недостаточности дозы следует корректировать в зависимости от серологической концентрации креатинина. При проведении лучевой терапии доза блеомицину должна быть уменьшена, поскольку облученные ткани более чувствительны к препарату. В случае применения блеомицину с другими антинеопластическими препаратами может появляться легочная токсичность при низких дозах.

Деть

Препарат противопоказан детям.

Передозировка

Специфического антидота нет. Острая реакция на передозировку проявляется артериальной гипотензией, лихорадкой, тахикардией и общими признаками шока. Лечение - симптоматическое. В случаях осложнений со стороны дыхательной системы рекомендовано применять кортикостероиды и антибиотики широкого спектра действия.

Побочные реакции

Со стороны дыхательной системы:

Для предотвращения интерстициальной пневмонии, пневмофиброзу нужен тщательный контроль за состоянием больного. При ухудшении показателей градиента парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе и артериальной крови(A - aDo2), парциального давления кислорода в артериальной крови(РаО2) и способности к диффузии оксида углерода(DLcо), аномалий на рентгенограмме грудной клетки, а также при возникновении кашля, затрудненного дыхания, хрипов и других симптомов нарушения функции легких немедленно прекращают введение и проводят лечение глюкокортикоидами, антибиотиками и др.

Больший риск возникновения этого эффекта наблюдается у пациентов, которые раньше получали радиотерапию, с легочной болезнью в анамнезе; какие получали кислород в высоких концентрациях; у пациентов, старше 70 годы; в пациентов, которые получали отдельные дозы свыше 24 ОД/м2, или кумулятивные дозы свыше 400 ОД. Сообщалось о плевроперикардит с болевым синдромом во время инфузии блеомицину.

Пневмонит, плеврит с болевым синдромом.

Шок:

Реже возможный шок. Поскольку шок может наблюдаться у больных злокачественной лимфомой, при первом или втором введении препарат применяют в начальной дозе 5 мг или меньше. Потом, убедившись в отсутствии острой реакции, дозу увеличивают до нормального уровня.

Риск кровотечений :

Необходимо принять во внимание то, что быстрое некротизирование опухоли может вызывать кровотечение.

Гипертермическая реакция:

Температура может повышаться через 45 часы или позже после начала введения. Поскольку отмечается дозозависимая корреляция между повышенной температурой и разовыми дозами, при сильно выраженной лихорадке рекомендуется уменьшить дозу препарата при сокращении интервала между введениями, или же при необходимости применяют антигистаминные средства или жаропонижающие средства к и потом введения препарата.

Інфузіонні реакции и местные реакции :

Інтраплевральне введения - локальная боль, артериальная гипотензия с летальным следствием(очень редко).

Внутривенная инъекция: флебиты и тромбозы(при превышении скорости внутривенного введения).

Многократное внутривенное введение препарата может привести к уплотнению стенки вены в месте введения, а также к сужению просвета вены. При возникновении таких признаков препарат вводят в другое место или внутримышечно.

Может возникать боль в месте введения препарата или опухоли, флебиты, а также артериальная гипотензия и венозная окклюзия при внутривенной инъекции.

Внутримышечная инъекция - уплотнение тканей в месте введения, постинъекционные абсцессы.

Со стороны иммунной системы:

Аллергические и анафилактоидни реакции, сыпи, образования волдырьков на коже, зуд, крапивница с повышенной температурой. В этом случае лечения следует прекратить.

У пациентов с лимфомой при лечении блеомицином наблюдались реакции идиосинкразии немедленного типа или через несколько часов после введения, обычно после применения первой или второй дозы.

Это такие реакции как гипотензия, спутывание сознания, лихорадка, озноб и хрипы. Лечение симптоматическое, включает у себя пополнение жидкости, введения препаратов, которые повышают давление, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : гипертрофические изменения кожи, покраснения, уплотнения кожи, склеродермия, гиперпигментация кожи, Scratch dermatitis, гиперкератоз; гиперстезия и отекание дистальных(ногтевых) фаланг пальцев, стрии, изменение формы и цвета ногтей, аллопеция. Конъюнктивит, вульвит. У пациентов, которые получают лечение блеомицином может развиться поражение кожи или слизистой оболочки. Такие побочные эффекты могут возникнуть на 2 или 3 неделю лечение и обычно, но не всегда, является оборотными.

Со стороны нервной системы:

Цереброваскулярные нарушения, включая церебральные артерииты, ангиалгии.

Может наблюдаться слабость, а иногда - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови :

Редко встречается токсичное действие на сосуды, включая церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботичну микроангиопатию, синдром Рейно, кровотечение. Иногда возможная лейкопения и другие изменения формулы крови. Гипертрофия венозной стенки.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, потеря аппетита, диарея, стоматит, в т.о. ангулярний, гепатотоксическое действие, гепатоцеллюлярные повреждения.

Язвенное поражение слизистой оболочки может усиливаться в случае комбинированной терапии с лучевой терапией или другими химиопрепаратами что имеют токсичное влияние на слизистые оболочки. Подобные симптомы во многих случаях могут возникнуть к или после достижения суммарной дозы 150 мг.

Со стороны сечевидильной системы: нарушение мочеиспускания(дизурия, олигурия, болезненное мочеиспускание, полакиурия, ощущение остаточной мочи, задержка мочи и др.).

Общие расстройства:

Недомогание. Возможное усиление боли в месте опухоли. Инфекционные заболевания и уменьшения массы тела(при длительном приложении).

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Блеоцин нельзя применять одновременно с растворами аминокислоты, аскорбиновой кислоты, дексаметазона, рибофлавина, аминофилину, фуросемиду.

5 % раствор глюкозы нельзя использовать в качестве растворитель.

Упаковка

Порошок для раствора для инъекций в ампулах или флаконах по 15 мг № 1.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Ніппон Каяку Kо., Лтд., Такасакі Плант.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

239, Іваханамачі, Такасакі-ші, Гунма, 370-1208, Япония.