Юперио

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЮПЕРІО

(UPERIO®)

Cклад:

действующие вещества: сакубитрил(sacubitril) и валсартан(valsartan);

1 таблетку 50 мг содержит: 24,3 мг сакубитрилу и 25,7 мг валсартану(в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартану);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кросповидон, магнию стеарат, тальк, кремнию диоксид коллоидный, гипромелоза, титану диоксид(E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный(E 172), оксид железа, черный(E 172).

1 таблетку 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрилу и 51,4 мг валсартану(в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартану);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кросповидон, магнию стеарат, тальк, кремнию диоксид коллоидный, гипромелоза, титану диоксид(E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный(E 172), оксид железа, желтый(E 172).

1 таблетку 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрилу и 102,8 мг валсартану(в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартану);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кросповидон, магнию стеарат, тальк, кремнию диоксид коллоидный, гипромелоза, титану диоксид(E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный(E 172), оксид железа, черный(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Юперіо 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-белого цвета, со скошенными краями, без черточки, с тиснением "NVR" с одной стороны и "LZ" с другой стороны.

Юперіо 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой свитло-жовтого цвета, со скошенными краями, без черточки, с тиснением "NVR" с одной стороны и "L1" с другой стороны.

Юперіо 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без черточки, с тиснением "NVR" с одной стороны и "L11" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Лекарственные средства, которые влияют на ренин-ангиотензинову систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Код АТX C09D X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакодинамічні эффекты сакубитрилу и валсартану оценивали после одноразового и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эффекты, которые отмечались, отвечали механизму действия комплекса действующих веществ, который заключается в одновременном притеснении неприлизину и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). В семидневном исследовании при участии пациентов со сниженной фракцией выбросов(ФВ) левого желудочка, в каком валсартан применяли как контроль, применение сакубитрилу и валсартану вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличения концентрации циклического гуазинмонофосфату(цГМФ) в мочи и снижения концентрации предсердного натрийуретичного пептида(MR - proANP) и N- конечного фрагмента предшественника мозгового натрийуретичного пептида(NT - proBNP) в плазме крови(по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применения сакубитрилу и валсартану вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретичного пептида(ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT - proBNP, альдостерону и ендотелину- 1(по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрилу и валсартану блокирует AT1- рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренину в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM - HF комплекс сакубитрилу и валсартану вызывал более выраженное снижение концентрации NT - proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретичного пептида(BNP) и цГМФ в моче, чем еналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизину, NT - proBNP таким не является. Поэтому NT - proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркер во время наблюдения за пациентами с сердечной недостаточностью, которые получают комплекс сакубитрилу и валсартану(см. раздел "Особенности применения").

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола одноразовое применение Юперіо в дозированиях 194 мг сакубитрилу/ 206 мг валсартану и 583 мг сакубитрилу/ 617 мг валсартану не оказывало влияния на реполяризацию сердца.

Неприлізин - один из нескольких ферментов, которые участвуют в метаболизме амилоиду-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости(СМР). На фоне применения Юперіо в дозировании 194 мг сакубитрилу/ 206 мг валсартану один раз на сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМР никак не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозирование - 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках как 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг и 97 мг/ 103 мг препарата.

PARADIGM-HF

PARADIGM - HF - мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование при участии 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперіоб и еналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II - IV класс согласно классификации Нью-йоркской Ассоциации Кардиологов(NYHA), и сниженной фракцией выбросов(фракция выбросов левого желудочка [ФВЛШ] ≤ 40 %, позже откорректирована до ≤ 35 %) дополнительно к другим препаратам, которые назначаются при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением(САТ) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м2) и с нарушением функции печенки тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, которые включали ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента/ блокаторы рецепторов ангиотензина(АПФ/БРА) (> 99 %), блокаторы(94 %) беты, антагонисты минералокортикоидов(58 %) и диуретики(82 %). Средний период наблюдения представлял 27 месяцы, пациенты получали терапию до 4,3 года.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали еналаприл по 10 мг два раза на сутки, потом простую слепую терапию Юперіо по 100 мг два раза на сутки, с повышением до 200 мг два раза на сутки(см. раздел "Побочные реакции" относительно прекращения терапии во время данного периода). Потом их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали или Юперіо в дозе 200 мг, или еналаприл - по 10 мг два раза на сутки(Юперіо: n =3D 4 209; еналаприл: n =3D 4 233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции - 64 годы, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациенты имели хроническую сердечную недостатисть II класса за NYHA, 24 % пациентов - к III класса и 0,7 % - к IV класса. Средний уровень ФВЛШ представлял 29 %; 963(11,4 %) пациенты имели исходный уровень ФВЛШ > 35 % и ≤ 40 %.

В группе Юперіо 76 % пациенты остались на целевой дозе 200 мг два раза на сутки до конца исследования(средняя суточная доза - 375 мг). В группе еналаприлу 75 % пациенты остались на целевой дозе 10 мг два раза на сутки до конца исследования(средняя суточная доза - 18,9 мг).

Юперіо по сравнению с еналаприлом статистически достоверно снижал риск летального следствия через сердечно-сосудистую патологию или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью(21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе еналаприлу). Абсолютное снижение риска летального следствия через сердечно-сосудистую патологию или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью представляло 4,7 % (3,1 % - снижение риска летального следствия через сердечно-сосудистую патологию и 2,8 % - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с еналаприлом представляло 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и хранился в течение всего периода исследования. Развитию эффекта содействовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые представляли 45 % всех летальных последствий через сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой еналаприлу(отношение рисков(hazard ratio, HR) 0,80, p =3D 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального следствия в 26 % случаи через сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таким показателем в группе еналаприлу(HR 0,79, p =3D 0,0338).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах за статью, возрастом, расой, местожительством, классом за NYHA(II/III), фракцией выбросов, почечной функцией, наличием в анамнезе диабета или гипертензии, терапией сердечной недостаточности и фибрилляцией передсердь.

Юперіоб увеличил выживание вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (Юперіо - 17 %, еналаприл - 19,8 %). Снижение относительного риска представляло 16 % по сравнению с еналаприлом(см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин, в течение средней длительности наблюдения 27 месяцы

*Первинна кінцева точка була визначена як час першого випадку смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізацію через серцеву недостатність.

** Понятие "смерть через сердечно-сосудистую патологию" охватывает все летальные случаи к дате сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p- значение.

Исследование TITRARION

TITRATION - это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата при участии 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью(II - IV класс за NYHA) и систолической дисфункцией(фракция выбросов левого желудочка < 35 %), которые раньше не получали ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в разных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали Юперіо по 50 мг два раза на сутки, потом дозу увеличило до 100 мг два раза на сутки, потом - к целевой дозе 200 мг два раза на сутки в течение 3 - или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, которые раньше не получали ингибиторы АПФ или БРА или получали низькодозову терапию(эквивалентно < 10 мг еналаприлу/сутки), достигли уровня дозирования Юперіо 200 мг и оставались на таком уровне к моменту, когда дозирование увеличивалось в течение 6 недель(84,8 %), по сравнению с 3 неделями(73,6 %). В целом, 76 % пациенты достигли и оставались на целевой дозе Юперіо 200 мг два раза на сутки без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Деть

Европейское агентство из лекарственных средств перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований относительно одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм действия

Юперіо демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизину путем одновременного ингибування неприлизину(нейтральная ендопептидаза; NEP) через LBQ657 - активный метаболит сакубитрилу и блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа(AT1) валсартаном. Дополнительный позитивный эффект Юперіо на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизину, в частности натрийуретични пептиды(НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличения натрийуреза и диуреза, увеличения скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, притеснения высвобождения ренину и альдостерону, снижения симпатичной активности, а также делает антигипертрофическую и антифибротичну действую.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II- зависимое высвобождение альдостерону. Это предупреждает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Валсартан, в виде комплексной соли, которая содержится в Юперіо, имеет высшую биодоступность в сравнении из валсартаном, что содержится в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартану в Юперіоб эквивалентные соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартану в других таблетках.

Всасывание

После перорального приложения Юперіо распадается на валсартан и неактивную форму(пролекарства) сакубитрил. Сакубітрил дальше метаболизуеться к активному метаболиту LBQ657. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часы, 1 час и 2 часы соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрилу и валсартану превышает 60 % и 23 % соответственно.

После применения Юперіо два раза на сутки равновесные концентрации сакубитрилу, LBQ657 и валсартану достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрилу и валсартану в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при одноразовом приложении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не имеет клинически значимого эффекта на показатели системного влияния сакубитрилу, LBQ657 и валсартану. Юперіо можно принимать независимо от приема еды.

Распределение

Сакубітрил, LBQ657 и валсартан крепко связываются с белками плазмы крови(94-97 %). LBQ657 незначительной мерой проникает через гематоэнцефалический барьер(0,28 %). Средний мнимый объем распределения валсартану и сакубитрилу представлял 75 и 103 литры соответственно.

Метаболизм

Сакубітрил быстро трансформируется в LBQ657 под воздействием карбоксилестерази lb и lc; дальше LBQ657 существенно не метаболизуеться. Валсартан метаболизуеться незначительной мерой, в виде метаболитив оказывается лишь около 20 % введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях(< 10 %) оказывался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимальной мерой метаболизуються при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, которые влияют на изоферменты CYP450, являются маловероятными.

Выведение

После перорального применения лекарственного средства Юперіо 52-68 % сакубитрилу(преимущественно в виде LBQ657) и приблизительно 13 % валсартану и его метаболитив выводятся с мочой; 37-48 % сакубитрилу(преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартану и его метаболитив выводятся с калом.

Сакубітрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения(Т1/2) приблизительно 1,43 год, 11,48 год и 9,90 год соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрилу, LBQ657 и валсартану была приблизительно линейной во всем диапазоне доз Юперіо - от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Летние пациенты. Экспозиции LBQ657 и валсартану у пациентов возрастом свыше 65 лет более высокие на
42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов младшего возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным влиянием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средней(30 мл/хв/1,73 м2 ≤ рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) и тяжелой формой нарушения(15 мл/хв/1,73 м2 ≤ рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) было у 1,4 и 2,2 раза более высоким сравнительно с таким у пациентов с легкой формой нарушения функции почек(60 мл/хв/1,73 м2 ≤ рШКФ < 90 мл/хв/1,73 м2) - это наибольшая группа пациентов, которая участвовала в исследовании PARADIGM, - HF). Влияние валсартану было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек в сравнении с пациентами с легкой формой. Исследования при участии пациентов, которые находятся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, следовательно их выведение во время гемодиализа является маловероятным.

Нарушение функции печенки. У пациентов с нарушениями функции печенки легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрилу увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, и валсартану - в 1,2 и 2,1 раза соответственно, по сравнению с такой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести влияние свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартану увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперіо не исследовался у пациентов с нарушениями функции печенки тяжелой степени, билиарным циррозом печенки или холестазом(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Влияние пола. Фармакокинетика Юперіо(сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выбросов левого желудочка.

Противопоказание.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

· Одновременное приложение с ингибиторами АПФ(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Юперіо можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ миновало не менее 36 часов.

· Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА(см. раздел "Особенности применения").

· Наследственный или идиопатический ангионевротический отек(см. раздел "Особенности применения").

· Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек(рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Нарушение функции печенки тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз(см. раздел "Способ применения и дозы").

· Второй и третий триместр беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместимое приложение противопоказано.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Юперіо с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибування неприлизину(NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Юперіо необходимо начинать не раньше чем через 36 часы после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше чем через 36 часы после применения последней дозы Юперіо(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Аліскірен. Одновременное применение Юперіо с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек(рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. раздел "Противопоказания"). Комбинация Юперіоб и прямых ингибиторов ренину, таких как алискирен, не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения"). Комбинация Юперіоб и алискирену потенциально связана с высшей частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек(включая острую почечную недостаточность) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Совместимое приложение нежелательное.

Юперіо содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, которые содержат БРА(см. раздел "Особенности применения").

Совместимое приложение требует мер предосторожностей.

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3,(ингибиторы ГМГ-КоА редуктази) например статини. Даны in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибуе транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперіо может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинив. Одновременное применение Юперіоб увеличивало Сmax аторвастатину и его метаболитив в 2 разы, а AUC - в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперіоб из статинами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления(АО), которые получают препарат Юперіо(до достижения равновесной концентрации), одноразовое применение силденафилу усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперіо как монотерапии. По этой причине пациентам, которые получают Юперіо, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийзберигаючих диуретиков(триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов(например, спиронолактон, еплеренон), калиевых добавок или калиевмисних заменителей кухонной соли, других препаратов(например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, которые получают Юперіоб одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержимое калия в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2). У летних пациентов, пациентов с гиповолемией(включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение Юперіоб и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, которые получают препарат Юперіоб одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами рекомендуется контролировать функцию почек(см. раздел "Особенности применения").

Препараты лития. Сообщалось об оборотном повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность врачебного взаимодействия между Юперіоб и препаратами лития не изучалась. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации нужен тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. В разе применении диуретиков риск токсичного действия лития может расти.

Фуросемид. Одновременное применение Юперіоб и фуросемиду не влияет на фармакокинетику Юперіо, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Тогда как объем мочи существенно не изменяется, выделение натрию с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного приложения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась сравнительно с исходной дозой до конца исследования PARADIGM - HF у пациентов, которые получали Юперіо.

Нитраты, например нитроглицерин. Врачебного взаимодействия между Юперіоб и нитроглицерином, который вводится внутривенно для снижения кровяного давления, не отмечено. В случае одновременного применения нитроглицерина и Юперіо частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 удары на минуту в сравнении с применением только нитроглицерина как монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось, когда Юперіо принимали из сублингвальними, пероральными или трансдермальними нитратами. В целом корректировка дозы не нужна.

Транспортеры ОATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрилу(LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан - это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперіо с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3(например, рифампицин, циклоспорин), OAT1(например, тенофовир, цидофовир) или MRP2(например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартану. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместимого применения Юперіоб и указанных препаратов.

Метформин. Одновременное применение Юперіоб и метформину привело к снижению Cmax и AUC метформину на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому к началу лечения Юперіо пациентов, которые принимают метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые врачебные взаимодействия не были отмечены во время применения Юперіоб и дигоксину, варфарину, гидрохлортиазиду, амлодипину, омепразолу, карведилолу или комбинации левоноргестрелу/етинилестрадиолу.

Взаимодействия CYP 450. Исследование метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность врачебных взаимодействий, опосредствованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперіо через энзимы CYP450 ограничен. Юперіо не активирует и не ингибуе энзимы CYP450.

Особенности применения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Комбинация Юперіо с ингибиторами АПФ противопоказана через повышенный риск развития ангионевротического отека(см. раздел "Противопоказания"). Юперіо нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часы. После прекращения терапии Юперіо прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше, чем через 36 часы после приема последней дозы Юперіо(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не рекомендуется одновременно применять Юперіо с прямыми ингибиторами ренину в частности из алискиреном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Комбинация Юперіо с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, противопоказанная пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Юперіо содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, которые содержат БРА(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипотензия

Лечения не следует начинать, если САТ не представляет ≥ 100 мм рт. ст. Пациенты из САТ < 100 мм рт. в. не исследовались(см. раздел "Фармакодинамика"). Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперіо во время клинических исследований(см. раздел "Побочные реакции"), особенно у пациентов возрастом ≥ 65 годы, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САТ(< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперіоб артериальное давление нужно контролировать в плановом порядке. В случае гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Юперіо(см. раздел "Способ применения и дозы"). Следует учитывать необходимость корректировки дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии(например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, более высокая у пациентов с наличием гиповолемии, которое может быть вызвано одновременным применением диуретических средств, соблюдением низькосолевой диеты, наличием диареи или блюет. Сниженный уровень натрия в крови та/або уменьшенный объем циркулирующей крови(ОЦК) следует откорректировать к началу терапии Юперіо при условии, что это не приведет к риску излишка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени склонные к развитию гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени(рШКФ < 30 мл/хв/1,73м2), которые имеют высокий риск развития гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Опыт применения Юперіо пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствующий, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применения Юперіо, как и любого другого препарата, который действует на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарату Юперіо.

Гиперкалиемия

Лечения не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л. Терапия Юперіоб увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы, или прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперіоб отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперіо следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом к полному и стойкому исчезновению всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило само по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, который сопровождается отеком гортани, может привести к летальному следствию. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, которая может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/ 1 мл(0,3-0,5 мл), та/або обеспечить проходность дыхательных путей.

Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Ввиду того, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперіоб этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперіо противопоказанный пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты негроидной расы в большей степени склонны к развитию ангионевротического отека(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперіо может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV за NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперіо пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV за NYHA, поскольку даны о клиническом приложении этой категории пациентов ограничены.

Натрійуретичний пептид В-типу(BNP)

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали Юперіо, поскольку он являет собой субстрат неприлизину(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печенки умеренной степени тяжести(класс В за Чайлдом - Пью) или со значениями аспартатаминотрансферази/ аланинаминотрансферази(АСТ/АЛТ), что превышают верхний предел нормы в два раза, ограниченный. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Юперіо противопоказанный пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за Чайлдом - Пью), билиарным циррозом печенки или холестазом(см. раздел "Противопоказания").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Не рекомендуется применять Юперіо во время первого триместру беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности(см. раздел "Противопоказания").

Валсартан. Эпидемиологические свидетельства относительно риска тератогенности в результате влияния ингибиторов АПФ во время первого триместру беременности не является окончательными; однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Невзирая на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных относительно тератогенности, связанной с БРА, похожие риски могут существовать в случае применения этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместру провоцирует фетотоксичнисть(снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применяли из второго триместру беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательным образом контролировать относительно развития гипотензии(см. раздел "Противопоказания").

Сакубітрил. Даны о применении сакубитрилу беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Юперіо. Даны о применении Юперіо беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперіо выявили репродуктивную токсичность.

Грудное выкармливание

Неизвестно, или выделяется Юперіо с грудным молоком. Компоненты Юперіо - сакубитрил и валсартан - выделялись с молоком у лактуючих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, которые находятся на грудном выкармливании, не рекомендуется применять препарат во время кормления груддю.

Репродуктивная функция

Даны о влиянии Юперіо на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс были выявленные нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального приложения. Время приема препарата Юперіо не зависит от времени приема еды(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует проглотить целыми и запить стаканом воды.

Дозирование

Рекомендованная начальная доза Юперіо - по 1 таблетке 100 мг 2 разы на сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу нужно увеличить вдвое через 2-4 недели приема таким образом, чтобы доза представляла одну таблетку 200 мг два раза на сутки при условии доброй переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость(систолическое артериальное давление(САТ) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек) рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперіо(см. раздел "Особенности применения").

Информация о лечениях пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограниченная. Поэтому для такой категории пациентов рекомендованная начальная доза представляет 50 мг 2 разы на сутки с медленным повышением дозы(удваивание суточной дозы 1 раз на 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечения пациентам с уровня сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или из САТ < 100 мм рт. ст.(см. раздел "Особенности применения"). Начальная доза 50 мг два раза на сутки рекомендуется для пациентов из САТ ≥ 100-110 мм рт. ст. Юперіо не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Учитывая потенциальный риск развития ангионевротического отека при одновременном приложении с ингибитором АПФ препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не миновало как минимум 36 часы.

Валсартан, в виде комплексной соли, которая содержится в Юперіо, имеет высшую биодоступность в сравнении из валсартаном, что содержится в других таблетированных препаратах(см. раздел "Фармакокинетика").

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время.

Дозирование для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозирования определяют с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) 60-90 мл/хв/1,73 м2) корректировать дозы не нужно. Начальная доза 50 мг два раза на сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек(рШКФ 30-60 мл/хв/1,73 м2). Принимая во внимание ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек(рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) (см. раздел "Фармакодинамика"), Юперіо рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 разы на сутки. Опыт применения Юперіо пациентам с терминальной стадией болезни почек отсутствует, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки легкой степени тяжести(класс А за классификацией Чайлда - Пью) корректировки дозы Юперіо не нужно. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печенки(класс В за классификацией Чайлда - Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза более высокими верхнего предела нормы ограничен. Юперіо следует применять с осторожностью в этой категории пациентов; рекомендованная начальная доза представляет 50 мг 2 разы на сутки(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Юперіо противопоказанный при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печенки или холестазе(класс С за классификацией Чайлда - Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Деть.

Безопасность и эффективность применения Юперіо детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Данных о передозировке лекарственного средства Юперіоб у человека недостаточно.

Одноразовое применение препарата в дозе 1200 мг и многократные в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендованное симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в ходе гемодиализа крайне имела учитывая высокое связывание с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Во время терапии Юперіо чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Были сообщения, что у пациентов, которые принимали Юперіо, возникал ангионевротический отек(см. "Описание отдельных нежелательных явлений").

Безопасность применения Юперіо пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM - HF, в котором пациенты получали Юперіо
2 разы на день по 200 мг(n =3D 4 203) или еналаприл по 10 мг(n =3D 4 229). Пациенты, рандомизированные в группу применения Юперіо, получали лечение в течение 24 месяцев;
3 271 пациент получал терапию больше одного года.

В ходе исследования PARADIGM - HF пациентам, которые раньше получали ингибиторы АПФ та/або БРА, назначали еналаприл и Юперіо(средняя длительность применения препаратов 15 и 29 дни соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. Во время периода введения еналаприлу 1 102 пациенты(10,5 %) были окончательно исключены из исследования: 5,6 % - через наличие нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией(1,7 %), гиперкалиемией(1,7 %) и гипотензией(1,4 %). Во время периода введения Юперіо 10,4 % пациенты были окончательно исключены из исследования: 5,9 % - через побочные реакции, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией(1,8 %), гипотензией
( 1,7 %) и гиперкалиемией(1,3 %). С учетом случаев прекращения терапии во время начального периода частота нежелательных реакций, представленная в нижеприведенной таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.

Через побочные реакции во время двойного слепого периода исследования PARADIGM - HF терапия была прервана в 450 пациентов, которые получали Юперіо(10,7 %), и 516 пациентов, которые получали еналаприл(12,2 %).

Нежелательные явления классифицируются за системами органов и за частотой возникновения(в порядке уменьшения частоты) : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 -
< 1/100); редко(≥ 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000). В каждой группе побочные эффекты распределенные за частотой возникновения в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Перечень побочных реакций

* См. "Описание отдельных нежелательных явлений".

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, которые принимали Юперіо, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM - HF ангионевротический отек развился в 0,5 % пациентов, которые получали Юперіо, по сравнению с 0,2 % пациенты, которые получали еналаприл. Высшая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, которые получали Юперіо(2,4 %) и еналаприл(0,5 %) (см. раздел "Особенности применения").

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM - HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались в 11,6 % и 19,7 % пациенты, которые получали Юперіо, и 14,0 % и
21,1 % пациенты, которые получали еналаприл, соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM - HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови(< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были отмечены в 17,6 % и 4,76 % пациенты, которые получали Юперіо, и в 11,9 % и 2,67 % пациенты, которые получали еналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

Во время PARADIGM - HF нарушения функции почек развивалось в 10,1 % пациентов, которые получали Юперіо, и в 11,5 % пациентов, которые получали еналаприл.

Сообщение о предсказуемых побочных реакциях

Важно сообщать о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Благодаря этому можно осуществлять мониторинг баланса пользы/риска применения лекарственного средства. Работникам здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок пригодности. 30 месяцы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере; по 2 или 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Новартіс Фарма С.п.А./ Novartis Farma S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата(провинции Неаполь), Италия /

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.