Холе-Гран

Инструкция по применению

ТРИНОМІЯ®

(TRINOMIA®)

Состав

действующие вещества:

1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатину(в виде аторвастатину кальция тригидрату) и 10 мг рамиприлу;

вспомогательные вещества:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой : целлюлоза микрокристаллическая; натрию крохмальгликолят(тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОY- В- 28920;

для таблеток аторвастатину : лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизований 1500; кальцию карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприлу : гипромелоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований 1500; натрию стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32880;

твердая капсула: желатин; титану диоксид(Е 171); железа оксид, черный(Е 172); железа оксид, красный(Е 172); чернило черное.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком бледно-розового цвета, с надписью "AAR 100/20/10", что содержат две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытых пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравированием "AS", две таблетки аторвастатину, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравированием "AТ" и одну таблетку рамиприлу, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравированием "R1".

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, другие комбинации.

Код АТХ C10B X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необоротный ингибуе агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилуванням циклооксигеназы. Это необоротный ингибуе синтез тромбоксана А2(какой стимулирует агрегацию тромбоцитов и имеет сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно длится в течение всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина(простагландину, что ингибуе агрегацию тромбоцитов, но имеет сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядровмисни эндотелиальные клетки опять начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты(<100 мг/день) вызывает ингибування тромбоксану А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.

Ацетилсалициловая кислота принадлежит к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств из знеболювальними, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необоротном ингибуванни ферментов циклооксигеназы, которые участвуют в синтезе простагландинов. Высшие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических зажигательных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного приложения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, во время которого сравнивали эффект приема одноразовой дозы ибупрофену 400 мг за 8 часы до или за 30 минуты до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты(в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные являются ограниченными, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного использования ибупрофену, и даны относительно соответствующего клинического эффекта, который может считаться повʼязаним с эпизодическим приложением ибупрофену, отсутствующие.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, который определяет скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коензиму А в мевалонат, что является предшественником стерола, в частности холестерину. Триглицериды и холестерин в печенке встраиваются в молекулы липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), приходят к плазме крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности(ЛПНЩ) образуется из ЛПДНЩ и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ(ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеина в сыворотке крови путем притеснения ГМГ-КоА-редуктази, а впоследствии - биосинтезу холестерина в печенке, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, которая приводит к усилению увлечения и катаболизма ЛПНЩ.

Аторвастатин снижает образование ЛПНЩ и количество частиц ЛПНЩ. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНЩ в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНЩ. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина(ХС) ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею(группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемичними лекарственными средствами).

Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина(30 ‒ 46%), ХС ЛПНЩ(41 ‒ 61%), аполипопротеину В(34 ‒ 50%) и триглицеридов(14 ‒ 33%), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВЩ и аполипопротеину А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозалежнисть такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов из инсулинонезалежним сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНЩ и аполипопротеину В уменьшает риск развитию сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.

Раміприл. Раміприлат, активный метаболит пролекарств рамиприлу, ингибуе фермент дипептидил-карбоксипептидазу И(синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибування распаду брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерону. У пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией(как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренину), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) была ниже, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гипотензивные свойства. Применение рамиприлу вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприлу пациентам с артериальной гипертензией вызывает снижение артериального давления в положении, стоя и лежа, без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. В большинстве пациентов после перорального приема одноразовой дозы антигипертензивное действие проявляется через 1‒2 часы, а максимальный эффект - через 3-6 часы и обычно длится 24 часы. При продолжении применения рамиприлу максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II - IV согласно классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации. Препарат делает благоприятное действие на сердечную гемодинамику(снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижения общего периферического сосудистого сопротивления, увеличения сердечных выбросов и улучшения сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизуеться в ее основной активный метаболит, салициловую кислоту к, под время и после абсорбции. Метаболіти выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты есть конʼюгат глицина салициловой кислоты(салицилсечева кислота), глюкуронидовий эфир и сложный эфир салициловой кислоты(салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, которая образуется путем окисления салициловой кислоты и ее конʼюгата глицина.

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является скорой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 10-20 минуты после приема(ацетилсалициловая кислота), или через 0,3-2 часы(общий салицилат).

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизувати салициловую кислоту ограничена(период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты представляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты представляет 2 часы после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часы после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема одноразовой дозы 5 г.

Звʼязування с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированные значения в диапазоне от 49% к больше чем 70%(ацетилсалициловая кислота) и от 66% к 98%(салициловая кислота). Салициловая кислота оказывается в ликворе и синовиальний жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин.

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме(Cmax) достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально дозе аторвастатину. После перорального приема биодоступность аторвастатину в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора представляет 95% и 99% соответственно.

Абсолютная биодоступность аторвастатину равняется приблизительно 12%, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30%. Низкая системная доступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або печеночным пресистемним метаболизмом.

Распределение. Средний оʼем распределению аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови представляет ≥ 98 %.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизуеться под действием цитохрома Р450 3А4 к орто- и парагидроксилеваних производных и других продуктов бета-окисление. Кроме других путей метаболизма эти продукты дальше подлежат глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилевани метаболити вызывают притеснение ГМГ-КоА-редуктази, эквивалентное ее притеснению аторвастатином. Інгібіторний влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитив.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного та/або внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатину из плазмы крови человека представляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 20-30 часы благодаря наличию активных метаболитив.

Раміприл.

Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприлу в плазме крови достигаются в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения представляет по меньшей мере 56% и существенно не зависит от наличия еды в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболиту рамиприлату после перорального приема 2,5 и 5 мг рамиприлу представляет 45%.

Максимальные плазменные концентрации рамиприлату, единственного активного метаболиту рамиприлу, достигаются за 2-4 часы после приема рамиприлу. После применения обычных доз рамиприлу 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлату в плазме крови достигается приблизительно через 4 дни лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприлу представляет приблизительно 73 %, и рамиприлату - около 56 %.

Метаболизм. Раміприл почти полностью метаболизуеться к рамиприлату и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидив рамиприлу и рамиприлату.

Выведение. Выведение метаболитив происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлату в плазме крови является многофазным. Через мощное насыщено звʼязування из АПФ и медленную диссоциацию из связи с ферментом раміприлaт демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлату после приема повторных доз 5-10 мг рамиприлу 1 раз в сутки представляет 13-17 часы и более длинный при применении низших доз(1,25-2,5 мг). Разница предопределена тем, что способность фермента к связыванию из рамиприлатом есть насичувальной.

После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не оказывались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Клинические характеристики

Показание

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов как заместительная терапия, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ), других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) или тартразина.

- Гиперчувствительность к сое или арахису.

- Астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.

- Острые пептические язвы(см. раздел "Особенности применения").

- Гемофилия и другие нарушения свертывания крови(тромбоцитопения, геморрагический диатез).

- Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Противопоказано пациентам, которые находятся на гемодиализе(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.

- Совместимое приложение из метотрексатом в дозе 15 мг/неделя или больше(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Назальные полипы, связанные с астмой, которая вызвана или заостряется при применении ацетилсалициловой кислоты.

- Заболевание печенки или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки больше чем в 3 разы сравнительно с нормой, которая не имеет объяснений(см. раздел "Особенности применения").

- Период беременности, период кормления груддю. Противопоказано женщинам детородного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Совместимое приложение из типранавиром или ритонавиром(через риск развития рабдомиолизу) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Совместимое приложение с циклоспорином(через риск развития рабдомиолизу) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Комбинация из метотрексатом.

- Ангионевротический отек в анамнезе(наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ).

- Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Выражен двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке.

- Раміприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.

- Дети и подростки до 18 лет. У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветреной оспе существует риск развитие синдрома Рейє.

- Недавно перенесенные травмы, хирургические вмешательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия.

-Антикоагулянтна и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения в случае применения к или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует присматривать за пациентами, которые нуждаются антикоагулянтного и тромболитического лечения, относительно признаков внешнего или внутреннего кровотечения.

- Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут продлить время свертывания крови.

- Другие нестероидные анальгетики / противовоспалительные и протиревматични средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

- Системные глюкокортикоиды(за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддісона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

- Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

- Дигоксин. НПЗЗ повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном приложении с препаратом Триномія® или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

- Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместимое применение препарата Триномія® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови(см. ниже подразделение "Раміприл : фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия. Меры предосторожностей при применении").

- метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, который приводит к токсичным концентрациям метотрексату в плазме. Одновременное приложение из метотрексатом в дозе 15 мг или больше на неделю противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). В случае приема дозы метотрексату ниже 15 мг на неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

- Вальпроєва кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроеву кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм путем повышения ее плазменных концентраций.

- Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС). СІЗЗС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, в результате синергического влияния.

- Диуретики. НПЗЗ могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномія® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.

- Урикозуричні средства. Совместимое приложение с препаратом Триномія® снижает эффект средств, которые способствуют выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты путем снижения ее выведения.

- Ингибиторы АПФ. Хотя были полученные сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить позитивное влияние ингибиторов АПФ путем снижения синтеза вазодилататорних простагландинов, некоторые исследования выявили, что негативное взаимодействие из ингибиторамии АПФ возникает в случае применения высоких(то есть ≥ 325 мг), а не низких(то есть ≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

- Ібупрофен. Даны относительно возможного взаимодействия в случае совместимого применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофену, который принимают длительное время, отсутствующие, хотя данные некоторых исследований показали снижение влиянию на агрегацию тромбоцитов.

- Циклоспорин. НПЗЗ могут повысить нефротоксичность циклоспорина через эффекты, опосредствованные почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов преклонных лет.

- Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицину.

- Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.

- Литий: НПЗЗ снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсичных значений. Совместимое применение лития и НПЗЗ не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательным образом контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время корректировки дозы и при отмене лечения.

- Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов путем пидлужування мочи.

- Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

- Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудину путем конкурентного ингибування образования его глюкурониду или непосредственного притеснения метаболизма зидовудину микросомальними ферментами печенки.

- фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоину.

- Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты таких анализов :

- Кровь: повышение уровней(биологическое) трансаминаз(аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкинази, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогенази(ЛДГ), тироксинзвъязуючего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней(аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамолу и общего количества белков; снижение уровней(биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоину, тиреотропного гормона(ТТГ), тиреотропин-рилизинг- гормона(ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней(аналитическое вмешательство) трансаминаз(АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкинази, лактатдегидрогенази(ЛДГ) и общего количества белков.

- Моча: снижение уровней(биологическое) эстриола; снижение уровней(аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолоцтовой кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдалевой кислоты, общего количества естрогенив и глюкозы.

Аторвастатин: фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия.

Влияние лекарственных средств, которые применяются совместимо, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизуеться с помощью цитохрома Р450 3А4(CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например, печеночного транспортера увлечения OATP1B1. Совместимое применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатину и повышение риска развития миопатии. Риск также повышается в случае совместимого применения аторвастатину с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, например, производными фиброевой кислоты и езетимибом(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы CYP3A4.

Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатину(см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать совместимого применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4(например, циклоспорину, телитромицину, кларитромицину, делавирдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, итраконазолу, позаконазолу и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случаях, когда нельзя избежать совместимого применения этих лекарственных средств из аторвастатином, рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатину(см. таблицу 1). При совместимом применении эритромицина из статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые бы оценивали эффект амиодарону или верапамилу на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибують активность CYP3A4, и совместимое приложение из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину.

Поэтому при совместимом приложении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после корректировки дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4.

Совместимое применение аторвастатину с индукторами цитохрома P450 3A(такими как ефавиренз, рифампицин, зверобой обычен) может вызывать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатину. Через двойное взаимодействие рифампицину(индуктирование цитохрома P450 3A и ингибування печеночного транспортера увлечения OATP1B1), рекомендуется одновременное начало применения аторвастатину и рифампицину, поскольку отсроченный прием аторвастатину после приема рифампицину ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатину. Однако влияние рифампицину на концентрации аторвастатину в гепатоцитах неизвестно, следовательно, в тех случаях, когда нельзя избежать совместимого приложения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков(например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние ингибування печеночных транспортеров увлечения на концентрации аторвастатину в гепатоцитах неизвестно. В случаях, когда нельзя избежать совместимого приложения, рекомендовано проводить клинический мониторинг эффективности(см. таблицу 1).

Гемфіброзил / производные фиброевой кислоты.

Применение фибратив как монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатину риск появления таких явлений растет. В случаях, когда совместимого приложения избежать нельзя, рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента(см. раздел "Особенности применения").

Езетиміб.

Применение езетимибу как монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск появления таких явлений растет. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестиполу и аторвастатину плазменные концентрации аторвастатину и его активных метаболитив снижались(приблизительно на 25%). Однако липидные эффекты были больше в случае совместимого приема аторвастатину и колестиполу, чем в случае применения любого лекарственного средства как монотерапии.

Фузидієва кислота.

Исследования взаимодействий аторвастатину и фузидиевой кислоты не проводились. Как и при применении других статинив, при одновременном приеме аторвастатину и фузидиевой кислоты в течение постмаркетингового периода сообщалось о развитии реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, при этом может нуждаться временная приостановка лечения аторвастатином.

Влияние аторвастатину на лекарственные средства, которые применяются совместимо.

Дигоксин.

При совместимом применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатину отмечалось небольшой рост концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Совместимое применение аторвастатину с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норетистерону и етинилестрадиолу.

Варфарин.

Во время клинического исследования у пациентов, которые получали длительную терапию варфарином, совместимое применение аторвастатину в дозе 80 мг на сутки и варфарину вызывало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, который вернулся к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновий время до начала терапии аторвастатином у пациентов, которые получают кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, которая обычно рекомендуется для пациентов, которые получают кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномія® следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимают антикоагулянты.

Таблица 1. Влияние совместимого применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатину

& Даны, представленные в разаах, являют собой простое соотношение между совместимым приложением и монотерапией аторвастатином(то есть 1 раз =3D без изменений). Данные представлены в процентах являют собой отличия относительно монотерапии аторвастатином(то есть 0% =3D без изменений).

# См. разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" для определения клинической значимости.

* Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных средств, что метаболизуються с помощью CYP3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута(240 мл) также вызывает снижение площади под кривой "концентрация‒время" активного ортогидроксиметаболиту на 20,4%. Большое количество сока грейпфрута(больше чем 1,2 л на день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой "концентрация‒время" аторвастатину в 2,5 раза и площадь его активного метаболиту.

^ Полная эквивалентная активность аторвастатину.

Увеличение обозначается как "↑", уменьшение как "↓".

Таблица 2. Влияние аторвастатину на фармакокинетику лекарственных средств, которые совместимо применяются

& Даны, представленные в процентах, являют собой отличия относительно монотерапии аторвастатином(то есть 0% =3D без изменений).

* Совместимое применение многократных доз аторвастатину и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как "↑", уменьшение как "↓".

Раміприл: фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия.

Комбинации, что противопоказанные.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью(например, полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеина низкой плотности с применением декстрана сульфата, через повышенный риск развития тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если существует необходимость в таком лечении, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.

Меры предосторожностей при применении.

- Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме(в том числе, антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус), : возможное возникновение гиперкалиемии, потому нужно проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови .

- Гипотензивные средства(например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление(например, нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), : следует ожидать повышения риска развития гипотензии.

- Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества(например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприлу, : рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

- аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови, : повышенная вероятность гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

- Соле лития : экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

- Противодиабетические средства, включая инсулин: возможное возникновение гипогликемических реакций. Рекомендовано проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Особенности применения

Предостережение для особенных групп пациентов.

Рекомендуется осуществлять особенно тщательный медицинский надзор в таких случаях:

- гиперчувствительность к другим анальгетиків/протизапальних/жарознижувальних/протиревматичних средств или других аллергенов(см. раздел "Противопоказания");

- аллергические реакции(например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой оболочки носа(аденоиды вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы(см. раздел "Противопоказания");

- пептические язвы или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе(см. раздел "Противопоказания");

- сниженная функция печенки та/або почек(см. раздел "Способ применения и дозы");

- риск развития артериальной гипотензии : у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистувальной сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии, в случае острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг артериального давления для уменьшения риску развития остро выраженного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ(см. раздел "Противопоказания");

- нарушение кровообращения(вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);

- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогенази;

- риск повышения уровня мочевой кислоты;

- употребление алкоголя в больших дозах та/або заболевания печенки в анамнезе;

- беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и, в случае необходимости, начать альтернативную терапию(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может иметь меньшую эффективность при снижении артериального давления у пациентов негроидной расы через высокое распространение артериальной гипертензии с низким уровнем ренину у представителей этой расы.

Необходимый мониторинг состояния пациента во время лечения в разе:

- совместимого приложения с нестероидными противовоспалительными средствами(НПЗЗ), кортикостероидами, селективими ингибиторами обратного увлечения серотонину, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами;

- совместимого приложения с ибупрофеном;

- развитию признаков или симптомов повреждения печенки.

Оперативное вмешательство: лечение препаратом Триномія® следует временно приостановить за несколько дней до большого оперативного вмешательства или в случае возникновения серьезного медицинского или хирургического состояния. В случаях незначительных вмешательств, таких как удаление зуба, прием препарата может влиять на продолжение времени кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы"). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.

У пациентов с риском развития гиперкалиемии, то есть почечной недостаточности, возрастом > 70 годы, пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, у пациентов, которые совместимо применяют соли калия, калийзберигаючи диуретики или другие вещества, которые повышают уровень калия в плазме, рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Предупреждение относительно особенных побочных эффектов:

- Со стороны печенки.

Следует периодически проводить функциональные пробы печенки.

- Со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, в жидких случаях может влиять на скелетные мʼязи и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу, потенциально опасного для жизни состояния, которое характеризуется значительно повышенным уровнем креатинкинази(КК) (> 10 разы от верхнего предела нормы), миогемоглобинемиею и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен(> 5 разы от верхнего предела нормы), не следует начинать лечения. Следует прекратить применение препарата Триномія® в случае клинически значимого повышения уровня КК(> 10 разы от верхнего предела нормы) или в случае диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз. Креатинкіназу(КК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины роста уровня КК, поскольку это усложняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен(> 5 разы от верхнего предела нормы), необходимо в течение 5‒7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов.

Риск рабдомиолизу и повʼязаних с ним явлений(то есть миопатии) растет при совместимом применении препарата Триномія® с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, производными фиброевой кислоты(включая гемфиброзил), эритромицином, ниацином и езетимибом. В случае необходимости совместимого применения этих лекарственных средств с препаратом Триномія® следует тщательным образом взвесить пользу и риск такого лечения(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В ходе лечения:

- Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

- Если такие симптомы возникают в то время, когда пациент получает лечение с применением аторвастатину, необходимо измерять ровные КК. Если эти уровни оказываются значительно повышенными(> 5 разы от верхнего предела нормы), следует прекратить лечение.

- Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения даже на фоне роста уровней КК в 5 разы от верхнего предела нормы.

- Если симптомы исчезают, а ровные КК возвращаются к норме, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатину или приема альтернативного статину с проведением тщательного мониторинга.

- Применение препарата Триномія® следует прекратить в случае клинически значимого роста уровней КК(> 10 разы от верхнего предела нормы) или диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз.

- Интерстициальные заболевания легких.

В исключительных случаях при применении статинив, особенно при долговременной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких(см. раздел "Побочные реакции"). В случае подозрения на развитие этих заболеваний следует прекратить терапию статинами.

- Сахарный диабет.

Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета(уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно рекомендациям.

- Ангионевротический отек.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, включая рамиприл(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномія®.

Следует немедленно назначить срочную терапию. Пациент должен находиться под надзором в течение по крайней мере 12‒24 часов или к полному исчезновению симптомов.

Сообщалось о развитии интестинального отека у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, включая рамиприл(см. раздел "Побочные реакции"). У этих пациентов возникала боль в животе(с тошнотой, блюет или без таких).

- Анафилактические реакции во время десенсибилизации.

Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, увеличиваются при ингибуванни АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временной приостановки лечения препаратом Триномія® к проведению десенсибилизации.

- Нейтропения/агранулоцитоз.

Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Сообщалось о развитии притеснения деятельности костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции печенки, сопутствующим коллагенозом(например, красной волчанкой или склеродермой) и пациентов, которые принимают другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

- Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель имеет непродуктивный, стойкий характер и прекращается потом отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учесть при дифференциальной диагностике кашля.

Препарат Триномія® содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Препарат Триномія® противопоказано применять беременным женщинам, женщинам, которые планируют или подозревают беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждено ее отсутствие(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Кормление груддю.

Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитив проникает в грудное молоко.

Неизвестно, или аторвастатин или его метаболити проникают в грудное молоко человека. Кроме того, нет достаточной информации относительно применения рамиприлу во время кормления груддю.

В связи с тем, что много лекарственных средств проникают в грудное молоко человека и возможное развитие серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают препарат Триномія®, не следует кормить младенца груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не имеют или имеют незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с содержимым рамиприлу некоторые побочные эффекты(например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, которая является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение(например, при управлении автотранспортом или другими механизмами). Это возможно особенно при переходе из лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномія® не рекомендуется руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Триномія®, капсулы твердые, предназначенный для перорального приложения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после приема еды. Капсулу следует глотать целой, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система закупоривания капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномія® не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Взрослые.

Пациенты, в которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномія®, капсулы твердые.

Начинать лечение следует под надзором врача(см. раздел "Особенности применения").

Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприлу должна представлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью:

- если клиренс креатинина ≥ 60 мл/хв, максимальная суточная доза рамиприлу должна представлять 10 мг;

- если клиренс креатинина 30‒60 мл/хв, максимальная суточная доза рамиприлу должна представлять 5 мг.

Препарат Триномія® противопоказано применять пациентам, которые находятся на гемодиализе, та/або с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномія® пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печенки перед началом и периодически во время лечения препаратом. Пациентам, в которых развиваются симптомы или признаки повреждения печенки, следует провести функциональные пробы печенки. Необходимо наблюдать за пациентами, в которых было выявлено повышение уровней трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. В случае, когда уровни трансаминаз в 3 разы превышают верхний предел нормы, следует отменить применение препарата Триномія® (см. раздел "Побочные реакции").

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприлу для этой категории пациентов должна представлять 2,5 мг.

Препарат Триномія® противопоказано применять пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточность(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Через высокий риск развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Деть. Препарат Триномія® противопоказано применять детям(в возрасте до 18 лет) (см. раздел "Противопоказания").

Передозировка

Ацетилсалициловая кислота.

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы(ЦНС) являются сонливость, головокружение, спутывание сознания или тошнота(салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже в пределах терапевтических доз увеличения частоты дыхания приводит к развитию дыхательного алкалоза, которое компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержки нормального уровня рН крови. При применении токсичных доз компенсация не является достаточной, и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа(рСО2) в плазме крови периодически может быть в норме. Такое состояние - это метаболический ацидоз, хотя он является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза. Его вызывают притеснения дыхания в связи с приемом токсичных доз; накопление кислот, частично через их сниженное выведение почками(серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другая) и как результат тяжелых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации.

Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса и обмена электролитов(например, потеря калия), гипогликемии, кожной сыпи и желудочно-кишечного кровотечения, оказывается ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, блюет, расстройство зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. При значительной передозировке(свыше 400 мкг/мл) развиваются делирий, тремор, респираторный дистрес-синдром, потовыделение, обезвоживание, гипертермия и запятая. В случае летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функций дыхательного центра.

Лечение интоксикации.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести и клиническими симптомами интоксикации. Применяются общеупотребительные мероприятия по цели уменьшения всасывания активного вещества, возобновления водного и электролитного баланса, а также возобновления регуляции температуры тела и дыхания. Мероприятия должны быть направлены на выведение активного вещества и нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Вместе с введением растворов натрия бикарбоната и калия хлорида назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть в норме для повышения степени ионизации салициловой кислоты, которая снижает канальцеву реабсорбцию. Рекомендуется проводить контроль показателей крови(уровень рН, рСО2, бикарбонату, калию). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.

В случае подозрения на передозировку следует наблюдать за пациентом в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Необходимо проводить функциональные пробы печенки и мониторинг уровней креатинкинази в сыворотке крови. Через высокую степень звʼязування аторвастатину с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатину с помощью гемодиализа.

Раміприл.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом нужно установить тщательный надзор. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию(промывание желудка, прием абсорбентов) и мероприятия по возобновлению гемодинамической стабильности, что включают применение агонистов α1 - адренорецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамид). Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, незначительной мерой удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями: очень часто(≥ 10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частота не определена по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.

Ацетилсалициловая кислота.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко‒очень редко: сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензию та/або при сопутствующей терапии антикоагулянтами.

Наблюдались такие виды кровотечений с возможным продолжением времени свертывания крови : носу, кожные кровотечения, кровотечения десен, кровотечения урогенитального тракта(см. раздел "Особенности применения"). Этот эффект может длиться от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, блюет, боль в желудке и диарея. Небольшие кровопотери в желудочно-кишечном тракте(микрокровотечение).

Нечасто: пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в желудочно-кишечном тракте после долговременного приема, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: перфорация пептической язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае мелены или блюет из кровьʼю(признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны органов дыхания.

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Со стороны нервной системы.

Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах(тинитус) и спутывание сознания могут быть симптомами передозировки(см. раздел "Передозировки").

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: мультиформна эритема.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой(со следующими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квінке).

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Очень редко: повышение показателей функциональных проб печенки.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Очень редко: почечная недостаточность.

Метаболизм и нарушение питания.

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может повлечь нападения подагры.

Аторвастатин.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатину при участии 16066 пациентов(8755 принимали аторвастатин, 7311 - плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2 % пациенты, которые принимали аторвастатин, прекратили лечение через развитие побочных реакций сравнительно с 4 % пациентов плацебо-группы.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, которые принимали аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки(> 3 раз за верхний предел нормы) возникали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратным у всех пациентов.

Повышение уровней креатинкинази больше чем в 3 разы за верхний предел нормы обычно наблюдалось в 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази во время клинических исследований. Повышение уровней в свыше 10 раз за верхний предел нормы наблюдалось в 0,4 % пациентов, которые принимали аторвастатин(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинив :

- половая дисфункция;

- депрессия;

- исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при долговременном лечении(см. раздел "Особенности применения");

- сахарный диабет: частота побочной реакции зависит от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушение питания.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны органов дыхания.

Часто: фаринголарингеальний боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: блюет, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформну эритему, синдром Стівенса‒Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине.

Нечасто: боль в шее, мʼязова усталость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.

Лабораторные показатели.

Часто: отклонение функциональных проб печенки, повышения уровня креатинкинази в крови.

Нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Раміприл.

Во время применения рамиприлу могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям принадлежат: ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердечной системы.

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, ускоренное сердцебиение, периферический отек.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Редко: уменьшение количеству лейкоцитов(включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшения количеству эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов(тромбоцитопения).

Неизвестно: поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические нападения, ухудшения психомоторных навыков, ощущения изжоги, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения, включая затуманивание зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Редко: ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: непродуктивный подразнювальний кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, ощущения дискомфорта в животе, диспепсия, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: панкреатит(в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных последствиях), увеличение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечнику, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость в рту.

Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Нечасто: нарушение со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность, увеличение продукции мочи, усиления имеющейся протеинурии, увеличения уровня мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: высыпания, в частности макуло-папульозні.

Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях в результате обструкции дыхательных путей наблюдались летальные последствия; зуд, гипергидроз.

Редко: ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакции фотосенсибилизации.

Неизвестно: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса‒Джонсона, мультиформна эритема, пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформний дерматит, пемфигоидна или лихеноидна екзантема или енантема, аллопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: спазмы мʼязей, миалгия.

Нечасто: артралгия.

Метаболизм и нарушение питания.

Часто: повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Неизвестно: снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок.

Нечасто: приливы.

Редко: васкулярний стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Общие расстройства.

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидни реакции, повышения уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Нечасто: рост количества печеночных ферментов та/або конъюгованого билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит(в исключительных случаях наблюдались летальные последствия).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: временная эректильная импотенция, уменьшение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Со стороны психики.

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, неугомонность, нарушение сна, включая бессонницу.

Редко: спутывание сознания.

Неизвестно: нарушение внимания.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 7 капсулы в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Феррер Інтернаціональ, С.А., Испания / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Джоан Бускалла, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЛЕС, 08173 Барселона, Испания / Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat del Valles, 08173 Barcelona, Spain.