Тромбонет®

Инструкция по применению

ТРОМБОНЕТ®

(TROMBONET)

Состав

действующее вещество clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогрелю бисульфату(клопидогрелю гидросульфат) 97,875 мг в перечислении на клопидогрель 75 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая(101), крахмал кукурузный, масло гидрогенизированное рицины, макрогол 6000, магнию стеарат;

состав оболочки : гидроксипропилметилцелюлоза(5), титану диоксид(Е 171), макрогол 6000, кандурин(серебряный блеск), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темного розового цвета с перламутровым оттенком.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелю. Клопідогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрель необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вошли во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема разовой и многократных кратных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогрелю(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 минуты после приема дозы. Абсорбция представляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % от всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолове производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредствован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрелю(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболита, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 является ответственными за большинство алелей, что ослаблюють функцию, у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты китайской национальности. Существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю не исследовалась у нижеозначенных особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелю на сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5-15 мл/хв) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелю на сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування CYP с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения), или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Тромбонет® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года.

Гепарин. Одновременное приложение из клопидогрелем не нуждалось коррекции дозы гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию, ингибуючу действую клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). Одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности инигибиторив ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы обратного увлечения серотонину(ІЗЗС). ІЗЗС имеют влияние на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, потому сопутствующее применение ІЗЗС из клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

Есть противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболиту уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори(за исключением циметидину, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

При одновременном применении клопидогрелю с другими препаратами, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических косвенных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения. Как и другие антитромботические средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не нуждается применения антитромбоцитарных средств, лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию, и потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелю должно быть прекращено.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перехрестну реактивности между тиенопиридинив. Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели в анамнезе аллергические реакции та/або гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Поскольку Тромбонет® содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Тромбонет® содержит масло гидрогенизированную рицины, которая может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления груддю

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрелю в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом Тромбонет® кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Тромбонет® назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований клопидогрелю свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от применения комбинации клопидогрелю из АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучались.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель следует применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг на сутки).

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Дети и подростки. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата в данной возрастной категории.

Деть

Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата в данной возрастной категории.

Передозировка

При передозировке клопидогрелю может наблюдаться удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Лечение: антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корегування продленного времени кровотечения действие клопидогрелю может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парастезии, внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), изменение вкусового восприятия.

Психиатрические нарушения: галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : кровотечение в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Со стороны органов слуха и лабиринта : вертиго.

Со стороны сосудистой системы: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение, кровотечения респираторного пути(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : подкожное кровоизлияние, сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура), буллезный дерматит(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема), ангионевротический отек, макулопапулезний, эритематозный или ексфолиативний сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная висипка с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS синдром), экзема, приплюснутый лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: костно-мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению; тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и местные реакции : кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели: удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 1 или 3, или 6, или 8 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТРОМБОНЕТ

(TROMBONET)

Состав

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата(клопидогреля гидросульфат) 97,875 мг в пересчете на клопидогрель 75 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая(101), крахмал кукурузный, масло касторовое гидрогенизированное, макрогол 6000, магния стеарат;

состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза(5), титана диоксид(Е 171), макрогол 6000, кандурин(серебряный блеск), железа оксид красный(Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темного розового цвета с перламутровым оттенком.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Антитромботические средства.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель селективно угнетает связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом угнетает агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную вторыми агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ- рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, которые вступили во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются к конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, которая соответствует скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет вот 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к начальному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема разовой и многоразовых кратных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогреля(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 минут после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочей.

Распределение. Клопидогрель и основной(неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связывается с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути эго метаболизма : один осуществляется с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(которое составляет 85 % вот всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другом задействованы ферменты системы цитохрома Р450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогреля(тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часов после приема внутрь меченного 14С-клопидогреля в человека около 50 % метки выводилось с мочей и около 46 % - с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости вот генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большинство аллелей, которые ослабляют функцию, в пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К им относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют сниженному метаболизму, встречаются в 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. Существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась в следующих особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом в здоровых добровольцев, а время кровотечения было увеличено практически также, как и в здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей во всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и в здоровых лиц. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и хвораю метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости вот расовой/этнической принадлежности. Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования CYP с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика проявлен атеротромбоза во взрослых:

· в больных, перенесших инфаркт миокарда(начало лечения - через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения - через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· в больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе в пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(в больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор черточка возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из компонентов препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Тромбонет с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как такая комбинация может усилит интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S- варфарина или международное нормализованное соотношение(МЧС) в пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения в связи в существованием независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначат пациентам, которые применяют ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки на протяжении однажды не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением черточка кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимали совместно на протяжении до 1 года.

Гепарин. Одновременное применение с клопидогрелем не требовало коррекции дозы гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию, ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением черточка кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичных или фибринонеспецифичных тромболитических агентов и гепарина была исследована в больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична тот, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно- кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата со вторыми НПВП на данное время не выяснено, возрастает ли риск желудочно- кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, с клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы обратного захвата серотонина(ИОЗС). ИОЗС имеют влияние на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому сопутствующее применение ИОЗС с клопидогрелем следует проводит с осторожностью.

Одновременное применение вторых препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). К препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при совместном применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

Существуют разноречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических(ФК) и фармакодинамических(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя угнетения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нэт доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы(за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Комбинация со вторыми лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследований CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамин можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

При одновременном применении клопидогреля со вторыми препаратами, включая диуретики, бета- блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства, и антагонисты GPIIb/IIIa, клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические нарушения. Из-за черточка развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромботические средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или вторых патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями в больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилит интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней к операции. Пациенты должны сообщать врачу(в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель увеличивает длительность кровотечения, поэтому эго следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры(ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после эго кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводит к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностике приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты, с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находится под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначат клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: в пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 в пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к вторым тиенопиридинам(таким как тиклопидин, прасугрель), потому что были сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами. Применение тиенопиридинов может привести к возникновению вот легких к тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития этой же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Нарушения функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначат с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушения функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначат с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Поскольку Тромбонет содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы - галактозы не следует принимать этот препарат.

Тромбонет содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности и кормления грудью

В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначат препарат беременным женщинам(мэра предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, экскретируется клопидогрель ли в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что вон экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Тромбонет кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Клопидогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Тромбонет назначат по 75 мг 1 раз в сутки, независимо вот приема пищи.

В больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с одноразовой нагрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечений, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований клопидогреля свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

В больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначат по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 течение начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появлений симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Пользу вот применения комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучали.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель следует применять в однократной суточной дозе 75 мг. Совместно с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг в сутки).

В случае пропуска дозы:

- если с момента, когда необходимо было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а последующую дозу уже принимать в обычное время;

- если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Дети и подростки. Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата в данной возрастной категории.

Дети

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата в данной возрастной категории.

Передозировка

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Лечение: антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости срочной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным исходом), изменение вкусового восприятия.

Психиатрические нарушения : галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: кровотечение в область глаза(конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго.

Со стороны сосудистой системы: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение, кровотечения респираторного пути(кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно- кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно- кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: подкожное кровоизлияние, сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура), буллезный дерматит(токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: костно- мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами(такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и местные реакции: кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели : удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере. По 1 или 3, или 6, или 8 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.