Инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Атордапін

(Atordapin®)

Состав

действующее вещество: амлодипин/аторвастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 5 мг амлодипину в виде амлодипину бесилату и 10 мг аторвастатину в виде аторвастатину кальция тригидрату или

10 мг амлодипину в виде амлодипину бесилату и 10 мг аторвастатину в виде аторвастатину кальция тригидрату;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, кальцию карбонат, кроскармелоза натрию, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, крахмал кукурузный прежелатинизований;

оболочка:

для таблеток 5 мг/10 мг: гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), пропиленгликоль;

для таблеток 10 мг/10 мг: макрогол, тальк, титану диоксид(Е 171), индигокармин(Е 132), поливиниловий спирт, частично гидролизованный.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг/10 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями;

10 мг/10 мг: голубые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.

Фармакотерапевтична группа. Ліпідознижуючі препараты; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, другие комбинации. Код ATХ C10BX03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Атордапін имеет двойной механизм действия : действие дигидропиридинового антагониста кальция(антагонист ионов кальция или блокатор медленных кальциевых каналов) амлодипину и ингибитора ГМГ-КоА-редуктази аторвастатину. Компонент препарата Атордапін амлодипин подавляет трансмембранный поток ионов кальция к гладким мышцам сосудов и миокарда. Компонент препарата Атордапін аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, который ограничивает скорость и превращает 3-гидрокси-3-метилглутаргил-коензим А на мевалонат, предшественник стерина, включая холестерин.

Не наблюдалось изменения влияния амлодипину на систолическое давление при применении фиксированной комбинации амлодипину/аторвастатину в сравнении с монотерапией амлодипином.

Так же, не наблюдалось изменения влияния аторвастатину на холестерин липопротеина низкой плотности(ЛПНЩ) при применении фиксированной комбинации амлодипину/аторвастатину в сравнении с монотерапией аторвастатином.

Исследование сердечно-сосудистых последствий, а также эффект добавления 10 мг аторвастатину в сравнении из плацебо показали влияние на летальные и нелетальные коронарные явления.

Комбинация амлодипину из аторвастатином существенно уменьшила риск в комбинированной первичной конечной точке летальной ишемической болезни сердца(ІХС) и нелетального инфаркта миокарда(ІМ) на:

- 53%(95% доверительный интервал 31-68%, p < 0,0001) в сравнении с комбинацией амлодипин + плацебо;

- 39%(95% доверительный интервал 8-59%, p < 0,016) в сравнении с комбинацией атенолол + аторвастатин.

Артериальное давление существенно снижалось при обоих режимах лечения, но снижения было больше при применении режима на основе амлодипину в комбинации из аторвастатином, чем при применении режима на основе атенололу в комбинации из аторвастатином(- 26,5/-15,6 мм рт.ст. против - 24,7/-13,6 мм рт.ст. соответственно).

Исследования антигипертензивного и липидознижувального лечения для профилактики сердечного приступа(ALLHAT) были проведены для сравнения влияний амлодипину или лизиноприлу на хлорталидон как препарат первой линии у пациентов с гипертензией легкой и средней степени.

Исследование не показало высшую эффективность любого препарата относительно первичной конечной точки. Анализ результатов, проведенный апостериори, показал, что амлодипин снижает летальную ІХС и нелетальный ІМ первичной конечной точки, а общую смертность вторичной точки - к тем же уровням, что и хлорталидон.

В исследовании профилактики инсульта путем агрессивного уменьшения уровней холестерину(SPARCL) влияние аторвастатину в дозе 80 мг на сутки или плацебо на инсульт оценивался среди пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой(ТІА) в течение предыдущих 6 месяцы и с отсутствием в анамнезе ишемической болезни сердца(ІХС). 60% пациентов были мужчинами в возрасте 21-92 годы(средний возраст 63 годы) и имели средний исходный уровень ЛПНЩ 3,4 ммоль/л(133 мг/дл). Средний уровень холестерина ЛПНЩ сложил 1,9 ммоль/л(73 мг/дл) в течение лечения аторвастатином и 3,3 ммоль/л(129 мг/дл) в течение лечения плацебо. Средний период наблюдения сложил 4,9 года.

Аторвастатин 80 мг уменьшал риск первичной конечной точки летального или нелетального инсульта на 15%(ВР 0,85; 95% ДІ, 0,72-1,00; p =3D 0,05 или 0,84; 95% ДІ, 0,71-0,99; p =3D 0,03 после коррекции относительно исходных факторов) в сравнении из плацебо. Общая смертность представляла 9,1% в группе применения аторвастатину против 8,9% в группе плацебо.

В ретроспективном анализе аторвастатин 80 мг уменьшал частоту возникновения ишемического инсульта(9,2% против 11,6%, p =3D 0,01) и увеличивал частоту возникновения геморрагического инсульта(2,3% против 1,4%, p =3D 0,02) в сравнении из плацебо.

Риск геморрагического инсульта увеличивался у пациентов, которые имели в анамнезе геморрагический инсульт(7/45 в группе аторвастатину против 2/48 в группе плацебо; ВР 4,06; 95% ДІ, 0,84-19,57), а риск ишемического инсульта был одинаковым(3/45 в группе аторвастатину против 2/48 в группе плацебо; ВР 1,64; 95% ДІ, 0,27-9,82).

Риск геморрагического инсульта увеличивался у пациентов, которые имели в анамнезе акунарний инфаркт(20/708 в группе аторвастатину против 4/701 в группе плацебо; ВР 4,99; 95% ДІ, 1,71-14,61), но риск ишемического инсульта также уменьшался у этих пациентов(79/708 в группе аторвастатину против 102/701 в группе плацебо; ВР 0,76; 95% ДІ, 0,57-1,02). Возможно, чистый риск инсульта увеличивается у пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе, которые получают аторвастатин 80 мг на сутки.

Общая смертность представляла 15,6% в группе применения аторвастатину в сравнении из 10,4% в подгруппе пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. Общая смертность сложила 10,9% в группе аторвастатину в сравнении из 9,1% в группе плацебо в подгруппе пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе.

Фармакокинетика.

После перорального приложения наблюдались два четких пика концентрации в плазме. Первый - в течение 1-2 часа после применения - касается аторвастатину, второй - через 6-12 часы после применения - касается амлодипину. Скорость и степень абсорбции(биодоступности) амлодипину и аторвастатину в фиксированной комбинации не существенно отличаются от биодоступности амлодипину и аторвастатину после одновременного применения отдельно таблеток амлодипину и аторвастатину.

Биодоступность амлодипину в фиксированной комбинации амлодипину и аторвастатину не испытывала влияния после употребления еды. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции аторвастатину в фиксированной комбинации амлодипину и аторвастатину приблизительно на 32% и 11% соответственно, как видно из значений Cmax и AUC, аналогичное снижение плазменных концентраций после употребления еды отмечалось при применении аторвастатину без снижения влияния на холестерин ЛПНЩ(см. ниже).

Амлодипін

Абсорбция. После перорального применения терапевтических доз амлодипину как монотерапии абсорбция создавала пик плазменной концентрации в течение 6-12 часов после применения. Абсолютная биодоступность оценивалась на уровне 64-80%. Объем распределения составлял приблизительно 21 л/кг. Биодоступность амлодипину не испытывает влияния еды.

Распределение. Исследование in vitro из амлодипином показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией.

Биотрансформация. Амлодипін активно превращается в неактивные метаболити путем метаболизма в печенке(близко 90%).

Выведение. Выведение амлодипину из плазмы является двухфазным с терминальным периодом полувыведения 30-50 часы. Плато концентрации достигается через 7-8 дни последовательного приложения. 10% основного состава амлодипину и 60% метаболитив амлодипину выделяется с мочой.

Аторвастатин

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется, максимальные плазменные концентрации возникают в течение 1-2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально к дозе аторвастатину. Абсолютная биодоступность(исходный препарат) складывает приблизительно 12%, а системная биодоступность пригничувальной активности ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность связана с пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або эффектом первого прохождения в печенке. Хотя еда снижает скорость и степень абсорбции препарата приблизительно на 25% и 9% соответственно, как видно из значений Cmax и AUC, снижения холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину с едой или отдельно аналогичное. Плазменные концентрации аторвастатину ниже(приблизительно 30% Cmax и AUC) после вечернего применения препарата в сравнении с утренним. Однако уменьшение холестерину ЛПНЩ не зависит от времени суток, когда применялся препарат.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 литр. Аторвастатин связывается с белками плазмы на ≥ 95%.

Метаболизм. Аторвастатин активно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисление. Притеснение ГМГ-КоА редуктази in vitro орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентное притеснению аторвастатину. Приблизительно 70% циркулирующей пригничувальной активности ГМГ-КоА-редуктази связывается с активными метаболитами.

Выведение. Аторвастатин и его метаболити выводятся преимущественно с желчью после печеночного та/або внепеченочного метаболизма. Но препарат не подлежит существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения из плазмы аторвастатину у людей складывает приблизительно 14 часы, но период полувыведения пригничувальной активности ГМГ-КоА-редуктази складывает 20-30 часы в связи с влиянием активных метаболитив. Меньше 2% дозы аторвастатину выводится с мочой после перорального приема.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пиковых концентраций амлодипину в плазме у пациентов пожилого возраста и младших пациентов аналогичный. Клиренс амлодипину снижается, что приводит к повышению AUC и периоду полувыведения у пациентов пожилого возраста. Повышения AUC и периоду полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были такими, как ожидалось у пациентов исследуемой возрастной группы.

Плазменные концентрации аторвастатину более высоки(приблизительно 40% Cmax и 30% AUC) у здоровых людей пожилого возраста(≥ 65 годы), чем у молодых людей. Клинические данные указывают на высокую степень снижения ЛПНЩ при любой дозе аторвастатину в популяции пожилых людей в сравнении с молодыми людьми.

Деть. Фармакокінетичні даны относительно детей отсутствуют.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика амлодипину не испытывает существенного влияния в случае почечной недостаточности. Амлодипін не диализуеться. Таким образом, пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу амлодипину.

В исследованиях из аторвастатином заболевания почек не имело влияния на плазменные концентрации или снижения холестерина ЛПНЩ аторвастатином. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы аторвастатину для пациентов с нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипину, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60 %. Терапевтический ответ на аторвастатин остается без изменений у пациентов с нарушением функции печенки средней и тяжелой степени, но влияние препарата сильно увеличивается. Плазменная концентрация аторвастатину существенно повышается(приблизительно в 16 разы Cmax и в 11 разы AUC) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печенки(за Чайлдом-П'ю, класс B).

Полиморфизм SLOC1B1. Усвоение печенкой всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, включая аторвастатин, охватывает переносчик OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенного влияния аторвастатину, что может повысить риск рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения").

Ни одного клинического исследования с фиксированной комбинацией амлодипину и аторвастатину не проводилось. В исследованиях безопасности, фармакологии, токсичности повторных доз, генотоксичности или канцерогенности амлодипину не выявили особенного риска для людей. В исследованиях репродуктивной токсичности амлодипину, увеличенная длительность родов и высшая перинатальная смертность наблюдались у крыс.

Аторвастатин не был ни генотоксичним(in vitro и in vivo), ни канцерогенным у крыс. В 2-летнем исследовании на мышах частота возникновения гепатоцеллюлярной аденомы среди самцов и гепатоцеллюлярной карциномы среди самок была повышенной при максимальной дозе, системное влияние которой было у 6 и 11 разы выше, чем наивысшей дозы у людей(на основе AUC(0-24)). Есть доказательства из исследований на животных, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут влиять на развитие эмбриона или плода. Развитие потомства крыс было задержано, а постнатальное выживание снизилось во время влияния аторвастатину на организм матери в дозе выше 20 мг/кг/сутки(клиническое системное влияние). Концентрация аторвастатину и его активных метаболитив в молоке крыс была почти одинаковой с концентрацией в плазме матери. Аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок в дозе до 175 и 225 мг/кг/сутки соответственно и не делал тератогенного действия.

Клинические характеристики.

Показание

Атордапін показан для профилактики сердечно-сосудистых явлений у пациентов с гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных к умеренно повышенным, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда согласно действующим рекомендациям относительно лечения считается уместным комбинированное применение амлодипину и низкой дозы аторвастатину.

В случае недостаточной эффективности гиполидемичной диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к дигидропиридину*, действующих веществ амлодипину и аторвастатину или к любым вспомогательным веществам;

· активные заболевания печенки или необъясненные длительные повышения уровней сывороточных трансаминаз в 3 разы от верхнего предела нормы;

· беременность, кормление груддю и женщинам детородного возраста, которые не используют соответствующие противозачаточные средства;

· в комбинации из итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;

· тяжелая артериальная гипотензия;

· в случае шока(включая кардиогенный шок);

· обструкция пути оттока из левого желудочка(например, аортальный стеноз высокой степени);

· гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

· нестабильная стенокардия и в период в течение 8 дней после инфаркта миокарда;

* амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производная дигидропиридина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с комбинированным применением амлодипину и аторвастатину

Исследование взаимодействия препаратов, в котором применяли 10 мг амлодипину и 80 мг аторвастатину здоровым пациентам, показало, что фармакокинетика амлодипину не испытывает влияния при одновременном применении препаратов. Не было выявлено ни одного влияния амлодипину на Сmax аторвастатину, но AUC аторвастатину увеличивалась на 18%(ІС90%[109-127%]) в присутствии амлодипину.

Никаких исследований взаимодействия фиксированной комбинации амлодипин/аторвастатин и других препаратов не проводилось, хотя проводились исследования отдельно из амлодипином и аторвастатином, что описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Нежелательная комбинация

Дантролен(инфузия). У животных стабильно наблюдаются случаи летальной фибрилляции желудочков при внутривенном введении верапамилу и дантролену. По этой причине комбинаций амлодипину и дантролену необходимо избегать(см. раздел "Особенности применения").

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. Необходимый контроль артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата в случае необходимости.

Ингибиторы CYP3A4.

Одновременное применение амлодипину и ингибиторов CYP3A4 мощного или умеренного действия(ингибиторы протеаз, азольни противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипину, что также может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть выраженнее у пациентов пожилого возраста. Может быть необходимым клиническое наблюдение по состоянию пациента и подбор дозы.

Индукторы CYP3A4. (противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампин): риск снижения плазменных уровней блокаторов кальциевых каналов в связи с усилением печеночного метаболизма этими стимуляторами. Необходимо проводить клинический мониторинг, коррекция дозы амлодипину с дальнейшей отменой.

Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипину может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипину потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролімус.

Существует риск повышения уровней такролимусу в крови при одновременном приложении из амлодипином, однако фармакокинетичний механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Во избежание токсичности такролимусу, при сопутствующем применении амлодипину, нужен регулярный мониторинг уровней такролимусу в крови и, при необходимости, коррекция дозирования.

Симвастатин.

Одновременное применение многократных доз амлодипину 10 мг и симвастатину в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатину на 77 % в сравнении с применением лишь симвастатину. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатину следует ограничить до 20 мг на сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, варфарину, или циклоспорину.

Комбинации, предостережения относительно которых нужно принять во внимание

Блокаторы рецепторов альфа-1 в урологии(празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) : усиление гипотензивного эффекта. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Аміфостин: усиление гипотензивного эффекта через дополнительные побочные эффекты.

Антидепрессант имипрамин, нейролептики: антигипертензивное влияние и риск ортостатической гипотензии(нежелательное влияние).

Блокаторы Беты при сердечной недостаточности(бисопролол, карведилол, метопролол) : риск гипотензии и сердечной недостаточности у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью(негативный инотропный эффект дигидропиридина in vitro, зависимый от препаратов, которые могут усилить негативный изотропный эффект блокаторов беты). Лечение блокаторами беты может минимизировать рефлекторную реакцию симпатичной нервной системы, которая подключается в случае чрезмерного гемодинамического влияния.

Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшение антигипертензивного действия(эффект задержки воды и натрия кортикостероидов).

Другие антигипертензивные препараты: одновременное применение амлодипину с другим антигипертензивным препаратом(бета-блокатор, блокатор ангиотензина ІІ, диуретин, ингибитор АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипину. Лечение тринитратом, нитратами или другими вазодилататорами необходимо назначать с осторожностью.

Силденафіл: разовая доза силденафилу 100 мг у пациентов с артериальной гипертензией не влияет на параметры фармакокинетики амлодипину. Если амлодипин и силденафил применялись в комбинации, каждый препарат отдельно оказывал влияние на снижение давления.

В исследованиях взаимодействия также было показано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияли на фармакокинетику амлодипину.

Циклоспорин.

Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипину при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводилось, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, в которых наблюдалось переменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина(в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, при необходимости, снизить дозу циклоспорина.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые применяются одновременно

Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4(CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков(переносчик веществ, которые усваиваются печенкой ОАТР1В1). Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышенным плазменным концентрациям аторвастатину и повышенного риска миопатии. Риск также повышается при одновременном применении аторвастатину с другими лекарственными средствами, которые могут индуктировать миопатию, такими как производные фибровой кислоты и езетимиб(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы CYP3A4

Активные ингибиторы CYP3A4 показали способность существенно повышать концентрацию аторвастатину(см. табл. 1 и специальную информацию ниже). Необходимо избегать одновременного применения активных ингибиторов CYP3A4(например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случаях, когда одновременного применения этих лекарственных средств из аторвастатином нельзя избежать, необходимо применять более низкие началу и максимальные дозы аторвастатину, также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов(см. табл.1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатину(см. табл. 1). Повышенный риск миопатии отмечался при применении эритромицина в комбинации из статинами. Исследования взаимодействия, которые бы оценивали влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил известны своей способностью подавлять действие CYP3A4, а одновременное приложение из аторвастатином может привести к усиленному влиянию аторвастатину. Таким образом, следует назначать меньшую максимальную дозу аторвастатину, также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов при одновременном приложении с умеренными ингибиторами CYP3A4. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется после начала или коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение аторвастатину со стимуляторами цитохрома P450 3A(например, ефавиренз, рифампин, зверобой) может привести к уменьшению плазменных концентраций аторвастатину. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампину(стимуляция и притеснение цитохромом Р450 3А переносчика веществ, которые усваиваются печенкой ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку отложенное применение аторвастатину после применения рифампину связывалось с существенным уменьшением плазменных концентраций аторвастатину. Влияние рифампину на концентрации аторвастатину в гепатоцитах не известно и если нельзя избежать одновременного приложения, необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента относительно эффективности.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) могут увеличивать системное влияние аторвастатину(см. табл. 1). Влияние притеснения переносчика веществ, которые усваиваются печенкой, на концентрацию аторвастатину в гепатоцитах неизвестен. Если нельзя избежать одновременного приложения, рекомендуется уменьшение дозы и клинический мониторинг эффективности(см. табл. 1).

Гемфіброзил производные фибровой кислоты

Применение фибратив как монотерапии иногда связывается с явлениями, связанными с мышцами, включая рабдомиолиз. Риск этих явлений увеличивается при одновременном применении производных фибровой кислоты и аторвастатину. Если нельзя избежать одновременного приложения, необходимо применять самую низкую дозу аторвастатину для достижения терапевтической цели, а состояние пациента необходимо соответствующим образом контролировать(см. раздел "Особенности применения").

Езетиміб

Применение езетимибу как монотерапия связывается с явлениями, связанными с мышцами, включая рабдомиолиз. Таким образом, риск этих явлений увеличивается при одновременном применении езетимибу из аторвастатином. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Колестипол

Плазменная концентрация аторвастатину и его активных метаболитив была ниже(приблизительно на 25%), когда колестипол применялся одновременно с аторвастатином. Однако влияние на липиды было сильнее, когда аторвастатин и колестипол применялись вместе, чем при применении каждого лекарственного средства отдельно.

Фузидова кислота

Исследование взаимодействия из аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и при применении других статинив, сообщалось о явлениях, связанных с мышцами, включая рабдомиолиз, во время писляреестрацийного одновременного применения аторвастатину и фузидовой кислоты. Механизм этого взаимодействия не известен. Пациентов необходимо более тщательным образом контролировать, и может соответствовать временная отмена аторвастатину.

Колхицин.

Невзирая на то, что исследование относительно взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, было зафиксировано несколько случаев возникновения миопатии при применении аторвастатину вместе с колхицином. Необходимо быть осторожным при применении этих препаратов одновременно.

Влияние аторвастатину на лекарственные средства, которые применяются одновременно

Дигоксин

При применении многократных доз дигоксина и аторвастатину в дозе 10 мг равновесная концентрация дигоксина незначительно повышалась. Состояние пациентов, которые принимают дигоксин, следует тщательным образом контролировать.

Пероральные противозачаточные средства

Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами создает повышенную плазменную концентрацию норэтиндрона и етинилестрадиолу.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, которые получали постоянную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатину 80 мг на сутки из варфарином вызывало небольшое уменьшение(около 1,7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней применения, а возвращение к норме происходило в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя случаи клинически существенного взаимодействия антикоагулянтов наблюдались очень редко. Перед началом лечения аторвастатином у пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты необходимо определять протромбиновий время, чтобы подтвердить отсутствию его существенного изменения. После достижения стабильного протромбинового времени, его можно контролировать через временные промежутки, которые обычно рекомендованные пациентам, которые получают кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатину изменяется или отменяется, необходимо повторить аналогичную процедуру. Лечение аторвастатином не связывалось с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые принимают антикоагулянты.

Таблица 1.

Влияние лекарственных средств, которые применяются одновременно, на фармакокинетику аторвастатину.

1 Изменения, представленные в разаах, отображают простое соотношение между одновременным приложением и монотерапией аторвастатином(то есть, изменение в 1 раз =3D нет изменения). Изменения, представленные в процентах, представляют процент разницы относительно монотерапии аторвастатином(то есть изменение 0% =3D нет изменения).

2 См. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения" относительно информации о клинической значимости.

3 Общая эквивалентная активность аторвастатину.

Увеличение обозначено как "↑", уменьшение - "↓"

в 1 г./д. =3D один раз на сутки; ОД =3D одна доза; в 2 г./д. =3D два раза на сутки; в 4 г./д. =3D четыре раза на сутки

4 Содержит один или больше компоненты, которые подавляют CYP3A4 и могут увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, какие метаболизуються CYP3A4. Употребление одного стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводило к уменьшению AUC на 20,4% активного ортогидрокси метаболиту. Большие количества грейпфрутового сока(больше 1,2 л на сутки в течение 5 дней) увеличивали AUC аторвастатину у 2,5 раза и AUC активной части(аторвастатин и метаболити).

Таблица 2.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику лекарственных средств, которые применяются одновременно

1Зміни, представленные в процентах, представляют процент разницы относительно монотерапии аторвастатином(то есть изменения 0% =3D нет изменения).

2 Одновременное применение многократных доз аторвастатину и феназона показало отсутствие или незначительное влияние, которое можно определить, на клиренс феназона.

Увеличение обозначено как "↑", уменьшение - "↓"

в 1 г./д. =3D один раз на сутки; ОД =3D одна доза

Особенности применения

Сердечная недостаточность

Пациентам с сердечной недостаточностью следует назначать с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(класс III и IV согласно классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации) частота возникновения отека легких у пациентов, которых лечили амлодипином, была выше, чем у пациентов, которые принимали плацебо(см. раздел "Фармакологические свойства"). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Влияние на печенку

Печеночные пробы необходимо проводить перед началом лечения, периодически после начала и в случае возникновения симптомов, которые указывают на поражение печенки. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо проводить мониторинг к исчезновению патологических показателей.

В случае длительного повышения АЛТ или АСТ больше чем в 3 разы от верхнего предела нормы(ВМН), лечения необходимо прекратить.

В связи с наличием аторвастатину в составе препарата, Атордапін необходимо с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем, пациентам с печеночной недостаточностью и заболеванием печенки в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать боль в мышцах, миозит и миопатию, которая может прогрессировать к рабдомиолизу, что характеризуется существенным повышением уровней КФК(˃10 разы от ВМН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности и в жидких случаях - к летальному следствию.

Постоянный контроль КК или других ферментов мышечной ткани не нужен пациентам без симптомов, которые получают статини. Но контроль КК рекомендуется перед началом лечения любыми статинами пациентам с факторами риска рабдомиолизу и пациентам с симптомами со стороны мышц, а также во время лечения статинами(см. ниже).

Перед лечением

Атордапін необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами риска рабдомиолизу. Уровень креатинкинази необходимо определять перед началом лечения статинами в таких случаях:

- почечная недостаточность;

- гипотиреоз;

- наличие в личном анамнезе или семейном анамнезе наследственных поражений мышц;

- мышечная токсичность при применении статинив или фибратив в анамнезе;

- заболевание печенки в анамнезе та/або при злоупотреблении алкоголем;

- у пациентов пожилого возраста(˃70 годы) необходимость определения КК зависит от наличия факторов риска рабдомиолизу;

- риск повышения плазменных уровней, например при взаимодействии или в особенных популяциях пациентов, включая генетические субпопуляции.

Риск лечения нужно сопоставить с возможной пользой. Также рекомендуется клинический мониторинг.

Если ровные КК существенно повышены(˃5 разы от ВМН) в начале, лечение нельзя начинать.

Измерение креатинфосфокинази

Нельзя измерять креатинфосфокиназу(КФК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это утруждает интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены(>5-кратной ВМН), их необходимо систематически измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов. Если подтверждены уровни КФК, что в 5 раз превышают ВМН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.

Во время лечения

Пациентам необходимо сразу сообщать о беспричинной боли в мышцах, судороги в мышцах или слабость, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Если возникают такие симптомы во время лечения пациента препаратом Атордапін, необходимо определить уровень КК. Если ровные КК будут существенно повышенными(˃5 разы от ВМН), необходимо прекратить лечение.

Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КК повышен ≤ 5 разы от ВМН, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается к нормальному, можно продолжить лечение препаратом Атордапін в самой низкой дозе и с тщательным мониторингом уровня КК.

Если выявлено клинически значимое увеличение уровней КФК(>10 х ВМН) или если диагностировано или подозревается наличие рабдомиолизу, лечение препаратом Атордапін необходимо отменить.

Амлодипін не влияет на лабораторные параметры.

Сахарный диабет

Определенный опыт применения указывает на то, что статини повышают уровень глюкозы крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета может возникнуть гипергликемия, которая будет нуждаться в медицинской помощи. Однако этот риск перевешивается уменьшением риску со стороны сосудов при применении статинив и, таким образом, не может быть причиной прекращения лечения статинами. Пациентам из группы риска(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ІМТ˃30 кг/м2, повышения уровней триглицеридов, гипертензия) потрибиен клинический и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям.

Одновременное лечение другими лекарственными средствами

Как и при применении других средств класса статинив, риск рабдомиолизу повышается при применении препарата Атордапін вместе с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать плазменные концентрации аторвастатину, такими как: сильные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков(например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Риск миопатии также повышается при одновременном применении гемифиброзилу и других производных фибровой кислоты, эритромицина, ниацина и езетимибу. Если возможно, применяют альтернативные варианты лечения. Если одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Атордапін является необходимым, пользу и риск такого лечения необходимо тщательным образом взвешивать, также рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния этих пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Комбинация аторвастатину и фузидовой кислоты не рекомендуется. Временное прекращение лечения аторвастатином может быть целесообразным при лечении фузидовой кислотой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Профилактика инсульта путем агрессивного уменьшения уровней холестерину(SPARCL)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца(ІХС), с недавним инсультом или транзиторной ишемической атакой(ТІА), была высшая частота возникновения геморрагического инсульта у пациентов, которые начали получать аторвастатин в дозе 80 мг в сравнении из плацебо. Повышенный риск особенно отмечался у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс рисков и пользы аторвастатину 80 мг сомнительный, и потенциальный риск геморрагического инсульта необходимо тщательным образом взвешивать перед началом лечения.

Інтерстиційне заболевания легких. При применении некоторых статинив сообщалось об исключительных случаях интерстицийного заболевания легких, особенно при длительной терапии. Представленные характеристики могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если возникло такое подозрение на развитие интерстицийного заболевания легких, статини необходимо отменить.

Применение в период беременности или кормления груддю

Аторвастатин противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства(см. раздел "Противопоказания").

Беременность.

Безопасность применения беременным женщинам не исследовалась. Контролируемых исследований применения аторвастатину при участии беременных женщин не проводили. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази.

Применение аторвастатину во время беременности может снизить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидознижувальних средств в период беременности имеет незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею.

По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или если есть подозрение, что женщина беременна. Применение препарата следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна.

При выявлении беременности во время лечения прием препарата Атордапін необходимо прекратить.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает амлодипин и аторвастатин(или их метаболити) в материнское молоко. Через риск возникновения тяжелых побочных реакций, женщинам, которые применяют Атордапін, следует воздерживаться от кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Аторвастатин противопоказанный во время кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность.

Сообщалось об оборотных биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Данных относительно потенциального влияния амлодипину на фертильность недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений о влиянии аторвастатину на способность руководить автомобилем и использовать технические устройства. Но во время применения препарата пациентам следует учитывать возможность возникновения головокружения, головной боли, усталости, тошноты.

Способ применения и дозы

Атордапін предназначен для перорального приложения.

Обычная начальная доза представляет 5 мг/10 мг один раз на сутки.

Если установлено, что контроль артериального давления недостаточен, можно применять дозу 10 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Дозу можно применять в любое время сутки одновременно с приемом еды или отдельно.

Атордапін можно применять которые монотерапию или в комбинации с антигипертензивными препаратами, но его нельзя принимать в комбинации с другими блокаторами кальциевых каналов или другими статинами.

Необходимо избегать комбинаций препарата Атордапін и фибратив(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты преклонных лет

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов преклонных лет.

Печеночная недостаточность

Атордапін противопоказанный пациентам с заболеванием печенки в активной форме(см. раздел "Противопоказания").

Почечная недостаточность

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с нарушенной функцией почек(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Комбинации с другими лекарственными средствами

При одновременном приеме с циклоспорином доза аторвастатину не должна превышать 10 мг(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Безопасность и эффективность препарата Атордапін для детей не установлены, потому не рекомендуется применить Атордапін этой популяции.

Передозировка

Информация относительно передозировки фиксированной комбинацией амлодипину/аторвастатину у людей отсутствует.

Амлодипін

Опыт передозировки амлодипину в мире среди людей ограничен. Сильная передозировка может привести к сильной периферической вазодилатации с дальнейшей существенной, возможно длительной, системной гипотензией. Любая гипотензия, связанная с передозировкой амлодипином, требует мониторинга в кардиологическом отделении интенсивной терапии. Вазоконстриктор может помочь возобновить тонус сосудов и артериальное давление. Амлодипін не поддается диализу.

Аторвастатин

Специального лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента необходимо лечить симптоматически и проводить поддерживающие мероприятия в соответствии с требованиями. Функцию печенки и уровни сывороточной КК необходимо контролировать. В связи с распространенным связыванием препарата с белками плазмы, не ожидается, что гемодиализ существенно улучшит клиренс аторвастатину.

Побочные реакции

Нежелательные явления, поданные за системами органов MedDRA и частотой, определенно отдельно для амплодипину и аторвастатину.

Очень часто: ³ 1/10.

Часто: ³ 1/100 к < 1/10.

Нечасто: ³ 1/1,000 к < 1/100.

Редко: ³ 1/10,000 к < 1/1,000.

Очень редко: ˂1/10,000.

Не известно: невозможно определить на основе существующих данных.

* - Сообщалось о случаях сахарного диабета при применении определенных статинив : частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 1, 2, 3, 5, 6, 9, или 10 блистеры в картонной коробке.

По 14 таблетки в блистере; по 1, 2, или 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.