Атокор 40

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТОКОР 40

(ATOCOR 40)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит аторвастатину кальцию пропиленгликоля сольвату 44 мг, что эквивалентно аторвастатину 40 мг;

вспомогательные вещества: кальцию ацетат, натрию кроскармелоза, натрию карбонат безводен, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиетиленгликоль 8000, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 40 мг: таблетки белого цвета, овальной формы, двояковыпуклы, покрыты пленочной оболочкой, с гравировкой "АРО" с одной стороны и "АTV40" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Ліпідомодифікаційні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A(ГМГ-КоА) редуктази. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речевину-попередник стерола, в том числе холестерину. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеином. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугування на фракции ЛПВЩ(липопротеин высокой плотности), ЛППЩ(липопротеин промежуточной плотности.), ЛПНЩ(липопротеин низкой плотности) и ЛПДНЩ(липопротеин очень низкой плотности). Триглицериды(ТГ) и холестерин в печенке включаются в состав ЛПДНЩ и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНЩ формируются из ЛПДНЩ и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышены уровни общего холестерина(ЗХ), холестерина ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ) и аполипопротеину В(aпo B) в плазме крови содействуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышены уровни холестерина ЛПВЩ связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНЩ и количество этих частиц, уровень холестерина ЛПНЩ у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемичними лекарственными средствами.

Численные клинические исследования показали, что повышены уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и aпo B(мембранный комплекс для холестерина ЛПНЩ) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, сниженные уровни холестерина ЛПВЩ(но его транспортного комплекса - апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально до уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ и обратно пропорциональный до уровня холестерина ЛПВЩ.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемиею. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПДНЩ и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВЩ и аполипопротеину A - 1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, холестерина ЛПДНЩ, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВЩ, а также повышает уровень холестерина ЛПВЩ у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППЩ у пациентов из дисбеталипопротеинемиею.

Подобно ЛПНЩ липопротеин, обогащенный холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПДНЩ, ЛППЩ и остатки, также могут содействовать развитию атеросклероза. Повышены уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВЩ и маленькими частицами ЛПНЩ, а также в сообщении с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВЩ или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин как и его некоторые метаболити, является фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерину ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема; максимальные концентрации в плазме крови(Cmax) достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции повышается пропорционально дозе аторвастатину. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 14 %, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печенку. Прием еды уменьшает скорость и степень всасывания препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижения уровня Х-ЛПНЩ не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатину в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром(превышает максимальную концентрацию и уровень AUC приблизительно на 30 %). Невзирая на это, снижение уровня Х-ЛПНЩ не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатину с белками плазмы крови представляет ³ 98 %. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови представляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Метаболизм

Аторвастатин метаболизуеться при участии цитохрома P450 3A4(CYP3A4) к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисает. В условиях in vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентно ингибуванню аторвастатином. Приблизительно 70 % ингибуючеи активности ГМГ-КоА-редуктази происходит за счет циркулирующих активных метаболитив.

Экскреция

Аторвастатин в основном елиминуеться с желчью после печеночного та/або внепеченочного метаболизма. Однако лекарственное средство не поддается значительной ентерогепатичний рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатину из плазмы крови у людей представляет приблизительно 14 часы. Период полужизни ингибуючеи активности в отношении ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 20-30 часы через участие активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется меньше чем 2 % дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатину у здоровых добровольцев пожилого возраста были выше( приблизительно 40 % для Cmax и 30 % для AUC), чем у исследуемых добровольцев молодого возраста. Имеющиеся данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми людьми(см. раздел "Особенности применения").

Пол. Концентрации аторвастатину у женщин отличаются от этих показателей у мужчин(женщины: Cmax приблизительно на 20 % выше, а AUC приблизительно на 10 % ниже). Однако, нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не имеют влияния на концентрации аторвастатину в плазме крови или снижения Х-ЛПНЩ, а, следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не нужна(см. разделы" Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ. Не принимая во внимание то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатину, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки(класс В за Чайлд-П'ю) существенно повышается концентрация аторвастатину и его активных метаболитив в плазме(почти 16-кратное увеличение Cmax и 11-кратное - AUC).

Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатину

& Даны, отмеченные как изменение у x раз, являют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатину(то есть 1-кратный =3D без изменения). Даны, отмеченные в % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатину отдельно(то есть, 0 % =3D без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

* Сообщалось о больших повышениях AUC(до 2,5 раза) та/або Cmax(до 71 %) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(750 мл - 1,2 литра на сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часы после приема дозы препарата.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатину после применения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатину при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат аторвастатин показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона), в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если такие методы лечения недоступны.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

· Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4.

Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 3 и детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок.

Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин.

Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только препарата(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять препарат в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз.

Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только препарата. Поэтому для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного приложения с препаратом. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол.

Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин.

Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только препарата. Следует избегать одновременного применения препарата и циклоспорина(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 3(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил.

В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения препарата из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати.

Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, препарат следует применять с осторожностью при совместимом использовании с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения).

Ниацин.

Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата(см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4.

Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(например ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину(см. таблицу 1).

Езетиміб

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота

Исследования взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может нуждаться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение препарата с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтиндрона и етинилестрадиолу. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает данное лекарственное средство.

Варфарин. Препарат не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естроген-замисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении препарата и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали препарат во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение препаратом в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Аторвастатин противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и препарату аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию наднирникових та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с нещодавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post - hoc анализе исследования SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерину), во время какого Аторвастатин в дозе 80 мг в противовес из плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцы, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали препарат в дозе 80 мг сравнительно с группой плацебо(55 случаи, 2,3 % в группе аторвастатину сравнительно с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=3D0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения(17 и 18 для групп аторвастатину и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38, 1,6 %), сравнительно с группой плацебо(16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения к исследованию, были связаны с высшей частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Среди пациентов, которые получали Аторвастатин в клинических исследованиях, 40 % пациенты были в возрасте от 65 лет, а 7 % пациенты были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одного общего отличия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст(свыше 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать препарат людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможное, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. В качестве примеров таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, потому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатину на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Ограничение применения

Препарат не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Препарат противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статини могут наносить вред плода при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном ходе беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатину в период беременности не проводилось. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинив. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинив, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечения препаратом начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип ІІа и ІІb за классификацией Фредріксона). Рекомендованная начальная доза препарата представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатину находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальная и пидтримуючи дозы препарата должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и клинического ответа на терапию. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.⁕

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатину для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если гиполипидемични методы лечения не доступны⁕.

Одновременная гиполипидемична терапия. Аторвастатин можно использовать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом использовать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину; следовательно, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ненужное(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения аторвастатином у пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С(телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатину следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатину. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").⁕

⁕ Применять препарат по вышеуказанным соответствующим показанием следует в соответствующем дозировании.

Деть

В данном дозировании не применяют детям.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке препаратом нет. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое и пидтримуюче лечение. Необходимо проверить функцию печенки и контролировать уровень креатинкинази. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Клинические нежелательные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и больше, которые получали лечение любой дозой препарата с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи(% пациентов)

Таблица 4

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редкие(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие(< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы : часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто: закреп; нечасто: панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : кожные высыпания, зуд, аллопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : редкие: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы : часто: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Расстройства органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

В 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатин-кинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази в ходе клинических дослидженнь. В 0,4 % пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения препарата были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная багатоформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(например потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланин-аминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Срок пригодности. Для таблеток в блистере - 2 годы. Для таблеток в банке - 18 месяцы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 или 6 блистеры в картонной коробке.

По 30, 60 или 100 таблетки в банке, по 1 банке в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Апотекс Інк/Apotex Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Производство нерасфасованного продукта, разрешение на выпуск серии :

Главный офис, 150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтарио, M9L 1T9, Канада / Head Office, 150 Signet Drive, Toronto, ON, M9L 1T9, Canada.

Производство за полным циклом:

Етобікок сайт, 50 Стейнвей БЛВД, Етобікок, Онтарио, Канада, M9W 6Y3 / Etobicoke site, 50 Steinway BLVD, Etobicoke, Ontario, Canada, M9W 6Y3.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете за телефонами(круглосуточно) :

+ 380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: [email protected]