Тенофовиру Дизопроксилу Фумарат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕНОФОВІРУ ДИЗОПРОКСИЛУ ФУМАРАТ

(TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Состав

действующее вещество: tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовиру дизопроксилу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; крахмал прежелатинизований; магнию стеарат; краситель Opadry II Light Blue(Y - 30-10671 - A) (состав: гипромелоза; индигокармин(E 132); лактоза, моногидрат; титану диоксид(E 171); триацетин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, миндалевидной формы, с гравированием "Н" с одной стороны и "123" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази.

Код АТХ. J05A F07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты. Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это фумаратна соль пропрепарату тенофовиру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозид монофосфата(нуклеотид). Потом тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовиру дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессуемых клеточных ферментов. Тенофовіру дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часы в активированном состоянии и 50 часы в состоянии спокойствия в мононуклеарных клетках периферийной крови(peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовіру дифосфат ингибуе ВІЛ- 1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовіру дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не показал влияние на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Даны, что касаются вируса ВИЧ.

ВИЧ антивирусная активность in vitro. Концентрация тенофовиру, что необходима для 50 % ингибування(EC50) лабораторного штамма дикого типа ВІЛ- 1IIIB, представляет 1-6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВІЛ- 1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовір также является активным против ВІЛ- 1 подтипа A, C, D, E, F, G и O и против ВІЛBaL в основных моноцит/макрофаг клетках. Тенофовір проявляет активность in vitro против ВІЛ- 2 из EC50 в 4,9 мкмоль/л в клетках MT - 4.

Резистентность. Штаммы ВІЛ- 1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптази были отобраны in vitro и у некоторых пациентов(см. "Результаты клинических исследований"). Следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами, которые имеют мутацию K65R(см. раздел "Особенности применения"). Кроме того, действие тенофовиру на замещение K70E в ВІЛ- 1 обратной транскриптази приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали АНТИ-ВИЧ активность тенофовиру дизопроксилу(фумарату) в дозе 245 мг против штаммов ВІЛ- 1 с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, в которых ВИЧ прошел 3 или больше мутации, связанные с аналогом(thymidine‑analogue associated mutations - TAMs) тимидина, что включали или M41L, или L210W мутацию обратной транскриптази, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Даны, что касаются вируса гепатита B(HBV).

Противовирусная активность относительно HBV in vitro: антивирусная активность in vitro тенофовиру против HBV оценивалась в клеточной линии HepG 2 2.2.15. Величины EC50 для тенофовиру были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, с величинами CC50(50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксилу фумарата. В клеточных анализах штаммы HBV, которые предопределяют мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связаны с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,7-3,4 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса. Штаммы HBV, которые предопределяют мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к ентекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,6-6,9 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса. Штаммы HBV, которые предопределяют мутации, связанные с резистентностью к адефовиру rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 2,9-10 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса. Вирусы, что имеют мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с величинами EC50 кратными 1,5 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса.

Эффективность тенофовиру дизопроксилу при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрировано на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов из HBeAg- позитивным и HBeAg- негативным хроническим гепатитом B. К пациентам, которые получали лечение, вошли те, которые не проходили предыдущего лечения, пациенты, которые проходили лечение ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

Фармакокинетика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарату, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовір превращается внутриклеточный в тенофовиру монофосфат и на активный компонент ― тенофовиру дифосфат.

Всасывание. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение многочисленных доз тенофовиру дизопроксилу фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним(коэффициент вариации %[CV %]) значениям для тенофовиру Cmax, AUC0 и Cmin 326(36,6 %) нг/мл, 3 324(41,2 %) нг·год/мл и 64,4(39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовиру наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с едой. При пероральном введении тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность представляла приблизительно 25 %. Введение тенофовиру дизопроксилу фумарата с богатой на жиры едой повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовиру увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax - приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата, полученной после богатой на жиры еды, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовиру дизопроксилу фумарата с легкой едой не мало существенного влияния на фармакокинетику тенофовиру.

Распределение. После внутривенного введения постоянный объем распределения тенофовиру представлял приблизительно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовиру дизопроксилу фумарата тенофовир распределяется до много тканей, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печенке и в содержимом кишечнику(доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовиру с белком плазмы или сыворотки крови представляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Больше того, при концентрациях значительно более высоких(приблизительно в 300 разы), чем те, которые наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибував метаболизм препарата in vitro, что опосредствовал любыми основными изоформами CYP450 человека, что участвуют в биотрансформации препарата(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, или CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат при концентрации в 100 мкмоль/л не оказывал влияния на любые изоформи CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное(6 %), но статистически значимое уменьшение метаболизму субстрата CYP1A1/2. На основе этих данных маловероятно, чтобы при участии тенофовиру дизопроксилу фумарата и лекарственных препаратов, что метаболизуються CYP450 имели место клинически значимые взаимодействия.

Выведение. Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен приблизительно в 230 мл/год/кг(приблизительно 300 мл/хв). Почечный клиренс был оценен приблизительно в 160 мл/год/кг(около 210 мл/хв), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовиру представляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовиру есть входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иону человека(hOAT) 1 и 3 и выходной тек к моче с помощью резистентного до много препаратов белка 4(multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Линейность-нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовиру не зависели от дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали влияния повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст. Фармакокінетичні исследования при участии пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) не проводились.

Пол. Ограниченные даны из фармакокинетики тенофовиру у женщин указывают на то, что фактор пола не имеет значительного влияния.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика в разных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям и подросткам.

ВІЛ- 1. Стационарные фармакокинетични показатели тенофовиру оценивались в 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель(± СВ) Cmax представлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau ― 3,39±1,22 мкг·год/мл. Экспозиция тенофовиру, которую было достигнуто у пациентов подросткового возраста, которые получали ежедневно 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата), была подобной экспозиции, которая достигалась у взрослых пациентов, которые получали ежедневно 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовиру в стабильном состоянии на HBV- инфицированных пациентов(в возрасте от 12 к < 18 годы), которые получали одну пероральную дозу тенофовиру дизопроксилу 245 мг(в виде фумарата), было подобно влияниям, которые были достигнуто у взрослых в случае получения одной пероральной дозы тенофовиру дизопроксилу 245 мг(в виде фумарата)

У детей в возрасте от 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Почечные нарушения. Параметры фармакокинетики тенофовиру определялись после введения одноразовой дозы 245 мг тенофовиру дизопроксилу 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениям разной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина(нормальная функция почек, если CrCl > 80 мл/хв; небольшие нарушения - при CrCl 50-79 мл/хв; умеренные - при CrCl 30-49 мл/хв и тяжелые - при CrCl 10-29 мл/хв). Сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция(% CV) к тенофовиру увеличилась из 2 185(12 %) нг·год/мл у лиц из CrCl > 80 мл/хв к соответственно 3 064(30 %) нг·год/мл, 6 009(42 %) нг·год/мл и 15 985(45 %) нг·год/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к высшим пиковым концентрациям в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями сравнительно с пациентами, которые имеют нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек(CrCl < 10 мл/хв), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовиру между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовиру дизопроксилу фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и у пациентов, которые уже имеют ESRD и нуждаются диализа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика тенофовиру у пациентов, которые находятся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и у пациентов из ESRD, контролирование состояния которых осуществляется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовалась.

Фармакокинетика тенофовиру у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных относительно рекомендаций из дозирования(см. "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Печеночные нарушения. Одноразовая доза тенофовиру дизопроксилу 245 мг вводилась неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с разными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child‑Pugh‑Turcotte(CPT). Параметры фармакокинетики тенофовиру существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печенки, что указывало на то, что потребности в корректировке дозы нет. Средние(% CV) значения Cmax и AUC0 -∞ тенофовиру представляли 223(34,8 %) нг/мл и 2 050(50,8 %) нг·год/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289(46,0 %) нг/мл и 2 310(43,5 %) нг·год/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печенки и 305(24,8 %) нг/мл и 2 740(44,0 %) нг·год/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферийной крови человека, что не воссоздаются, период полувыведения тенофовиру дифосфата представляет приблизительно 50 часы, тогда как этот показатель в стимулируемых фитогемоглютинином PBMCs представлял приблизительно 10 часы.

Клинические характеристики

Показание

Инфекция ВІЛ- 1

Таблетки препарата Тенофовіру дизопроксилу фумарат назначают для лечения ВІЛ-1-інфікованих пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Тенофовіру дизопроксилу фумарат назначают для лечения ВІЛ-1-інфікованих подростков с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(НІЗТ) или токсичностью, что исключают применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 к < 18 годы.

Выбор препарата Тенофовіру дизопроксилу фумарат для лечения ВІЛ-1-інфікованих пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности / или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых из:

· скомпенсованим заболеванием печенки, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и(или) фиброза(см. раздел "Фармакодинамика").

• подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

· декомпенсированным заболеванием печенки(см. разделы "Побочные реакции", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 к < 18 годы из:

· компенсированным заболеванием печенки, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления та/або фиброза(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание, результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовиру, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, которые опосредствуют CYP450, при участии тенофовиру и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное приложение. Тенофовіру дизопроксилу фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафенамид.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата с лекарственными препаратами, которые уменьшают почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцеву секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4(например из цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовиру в сыворотке крови и(или) лекарственных препаратов, которые применяются одновременно.

Применения тенофовиру дизопроксилу фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин- 2(см. раздел "Особенности применения").

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особенный надзор, если он применяется из тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиру дизопроксилу фумаратом и другими медицинскими препаратами, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, которые не являются ингибиторами протеазы, нижеприведенно в таблице 1(увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", дважды на сутки - "b.i.d". но один раз на сутки - "q.d".).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовиру дизопроксилу фумаратом и другими лекарственными средствами

1 Даны, полученные при одновременном дозировании из ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение(через 12 часы) дало подобные результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувиру.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий, если тенофовиру дизопроксилу фумарат вводился одновременно с емтрицитабином, ламивудином, индинавиром, ефавиренцом, нельфинавиром, саквинавиром(усилен ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестиматом/етинилестрадиолом.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат нужно принимать с едой, поскольку еда повышает биологическую доступность тенофовиру(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенности применения.

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовиру дизопроксилу фумаратом, анализ на антитело в ВИЧ следует предложить всем HBV- инфицированным пациентам(см. ниже разделы "Сопутствующее инфицирование ВІЛ- 1 и гепатитом B").

ВИЧ‑1: поскольку не доказано, что эффективное притеснение вируса антиретровирусным лечением препаратом Тенофовіру дизопроксилу фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры относительно предотвращения передачи нужно принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B : пациенты должны быть поинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовиру дизопроксилу фумарат предотвращает риск передачи другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами.

- Тенофовіру дизопроксилу фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафемид.

- Тенофовіру дизопроксилу фумарат не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину приводит 40-60 % повышение до системной экспозиции к диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаи панкреатита и лактоацидозу. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину в дозе 400 мг на сутки было связано со значительным уменьшением количеству клеток CD4, возможно через межклеточное взаимодействие, которое повышает фосфорилированный(то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование 250 мг диданозину, что вводится вместе с терапией тенофовиру дизопроксилу фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологический неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВІЛ- 1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Приходили сообщения о высокой частоте вирусологический неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у пациентов ВИЧ, если тенофовиру дизопроксилу фумарат сочетал из ламивудином и абакавиром, а также из ламивудином и диданозином частотой введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовір главным образом выводится почками. Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике(см. раздел "Побочные реакции").

Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов к началу лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом и проверка функции почек(клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2 -- 4 недели лечения, через 3 месяцы лечения, а потом каждые 3 -- 6 месяцы у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв, у любого пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом для пациентов с уменьшением клиренсу креатинина к < 50 мл/хв или уменьшением уровня фосфату в сыворотке крови к < 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенофовіру дизопроксилу фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено ни одной другой причины.

Одновременное приложение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств(например аминогликозидов, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру и интерлейкину- 2). Если одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) или нескольких НПЗП были зарегистрированы у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Тенофовіру дизопроксилу фумарата из НПЗП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Высший риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, которые получают тенофовиру дизопроксилу фумарат в сочетании из ритонавиром или ингибитором протеазы, форсированной кобицистатом. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовиру дизопроксилу фумарата с ингибитором форсированной протеазы следует тщательным образом оценивать.

Не было проведено клинических оценок тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, которые получают лекарственные средства, которые выводятся тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека(human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4(например цидофовир ― известен нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовиру и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого приложения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата изучалась в очень ограниченной мере у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек(клиренс креатинина < 80 мл/хв).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, включая пациентов на гемодиализе.

Ограничены данные о безопасности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовиру дизопроксилу фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения перевешивает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовиру дизопроксилу фумарата из ставудином в комбинации из ламивудином и ефавиренцом у пациентов, которые раньше не принимали антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и хребта. За 144 недели уменьшения минеральной плотности кости(МЩК) хребта и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, которая получала тенофовиру дизопроксилу фумарат. Уменьшения минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат как часть схемы лечения, которое содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий риск переломов.

Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею(см. раздел Побочные реакции). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции.

Существует неопределенность, связанная с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, оборотность почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение относительно проведения соответствующего мониторинга во время лечения(в том числе решение прекращения лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек(клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать к началу лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых(см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл(0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Прерывание лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом также следует рассматривать в случае прогресса снижение почечной функции, если не было выявлено ни одной другой причины.

Одновременное приложение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы"), потому не следует назначать лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, в которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиру дизопроксилу фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Тенофовіру дизопроксилу фумарат может вызывать снижение МЩК. Влияние изменений МЩК, связанных с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов на данное время неизвестны(см. раздел "Фармакодинамика").

Если выявлены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печенки. Даны относительно безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенкой очень ограничены.

Даны из безопасности и эффективности приема тенофовиру дизопроксилу фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печенки и степенью > 9 за классификацией Child - Pugh - Turcotte(CPT), ограниченные. Такие пациенты имеют высший риск серьезных побочных реакций со стороны печенки и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарни и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов со скомпенсованим заболеванием печенки эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печенки имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а следовательно, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром нападении гепатита у пациентов, которые прекратили лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самообмеженими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное положение печенки по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печенки обострения гепатита является особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Даны относительно эффективности тенофовиру для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВІЛ- 1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовиру дизопроксилу фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печенки у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует заметил, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром(см. высшее "Обострение гепатита").

Введение с определенными антивирусными препаратами при гепатите вируса С. При применении тенофовиру дизопроксилу фумарата из ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовиру в плазме, особенно когда применять вместе с схемой лечение ВИЧ, который содержит тенофовиру дизопроксилу фумарат и фармакокинетичний интенсификатор(ритонавир или кобицистат). Беспечность тенофовиру дизопроксилу фумарата из ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетичним интенсификатором не установлено.

Необходимо учесть потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвиру/софосбувиру или софосбувиру/велпатасвиру из тенофовиру дизопроксилу фумаратом, призначенного в сочетании со стимулируемым ВИЧ ингибитором протеазы(например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, которые получают ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовиру дизопроксилу фумаратом в сочетании со стимулируемым ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на побочные реакции, которые связаны с тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Параметры веса и метаболизма. Во время антиретровирусной терапии можно наблюдать увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с борьбой с болезнью, и образом жизни. Относительно липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения веса нет существенных доказательств, которые касаются этого для любого конкретного лечения. Для контроля липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции относительно лечения ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после влияния in uetro.

Нуклеозидні и аналоги нуклеотидов приводят к поражению митохондрий разной степени, что вызвано ставудином, диданозином и зивудином. Приходили сообщения о митохондриальной дисфункции в ВІЛ-негативних детей раннего возраста, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов in utero и(или) в постнатальный период. Это касается преимущественно тех схем лечения, которые содержат зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко приходили сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, или неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Такие результаты должны быть учтенными для любой ребенок, который испытал влияние аналогов нуклеозиду и нуклеотида, с какими повязани серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала CART. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ринит, генерализуемые и(или) вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые зажигательные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

Сообщалось также об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые происходят в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и(или) длительным влиянием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста.

Тенофовіру дизопроксил не исследовали у пациентов возрастом свыше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, потому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Небольшое количество данных о применении препарата беременными(300 -- 1000 последствия беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовиру дизопроксилу фумаратом. По результатам исследований на животных, не было выявлено токсичного влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление груддю

Было выявлено, что тенофовир проникает в молоко женщин. Существует недостаточное количество информации относительно влияния тенофовиру на новорожденных/младенцев. Поэтому Тенофовіру дизопроксилу фумарат не следует применять во время кормления груддю.

В целом, как правило, ВІЛ- и HBV- инфицированным женщинам не рекомендуется кормить груддю с целью избежания передачи ВІЛ- или HBV- инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных относительно влияния тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность выявлено не было.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Не было проведено исследований относительно влияния на способность руководить автомобилем и использовать механизмы. Пациенты должны быть поинформированы, что во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом возможное головокружение.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции и(или) хронического гепатита B.

Взрослые.

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В представляет 1 таблетку 1 раз в сутки, что принимается перорально с едой.

Хронический гепатит В. Оптимальная длительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

Лечение пациентов с позитивной реакцией на антиген вируса гепатита В(HBeAg) без цирроза должно длиться по меньшей мере 6-12 месяцы после подтверждения сероконверсии HBe(исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вирусу гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или исчезновению эффективности(см. раздел "Особенности применения"). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вирусу гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с негативной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере к сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, которое длится дольше 2 годов, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что избранная терапия остается подходящей для пациента.

Деть.

ВИЧ‑1: для подростков в возрасте от 12 к < 18 годы, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендованная доза Тенофовіру дизопроксилу фумарата представляет 245 мг(одна таблетка), которую принимают перорально с едой один раз на сутки(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Хронический гепатит B : для подростков в возрасте от 12 к < 18 годы, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендованная доза Тенофовіру дизопроксилу фумарата представляет 245 мг(одна таблетка) один раз на сутки, которые принимают перорально с едой(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). Оптимальная длительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущенная доза.

Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Тенофовіру дизопроксилу фумарат, и с момента надлежащего приема не прошло 12 часы, пациенту следует как можно быстрее принять препарат с едой, потом придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Тенофовіру дизопроксилу фумарат, и с момента надлежащего приема прошло больше 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовіру дизопроксилу фумарат у пациента возникло блюет, ему следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникло у пациента больше чем через 1 час после приема Тенофовіру Дизопроксилу Фумарату, принимать еще одну таблетку нет потребности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. Тенофовір выводится из организма вместе с мочой, потому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовиру.

Взрослые. Даны о безопасности и эффективности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 50 мл/хв) ограничены. Оценка показателей беспечности в случае незначительных почечных нарушений(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) в долговременной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовиру дизопроксилу фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается такой, которая преобладает риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, включая пациентов, которые проходят гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения(клиренс креатинина 50-80 мл/хв). Ограниченные даны, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения для пациентов с незначительными почечными нарушениями тенофовиру дизопроксилу фумарата один раз на сутки.

Умеренные почечные нарушения(клиренс креатинина 30-49 мл/хв). Прием 1 таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарата каждые 48 часы возможен на основе моделирования фармакокинетичних данных разовой дозы в ВІЛ-негативних субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, что нуждались гемодиализа. однако такое дозирование не было подтверждено в пределах клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержимым действующего вещества, следовательно применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить продленные интервалы введения таким образом:

- при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Тенофовіру дизопроксилу фумарата принимать каждые 72-96 часы(дважды на неделю);

- пациентам, которые находятся на гемодиализе, : по 1 таблетке Тенофовіру дизопроксилу фумарата каждые 7 сутки по завершению сеанса гемодиализа(в целом, введение 1 раз в неделю, допуская 3 сеансы гемодиализа на неделю, длительностью приблизительно 4 часы каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа).

Отмеченные корректировки интервала доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Есть основания допустить, что длительный интервал дозирования Тенофовіру дизопроксилу фумарата в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Невозможно дать рекомендаций относительно дозирования для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Деть. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

При прекращении приема Тенофовіру дизопроксилу фумарата пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать по состоянию пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарат следует принимать один раз на сутки, перорально, с едой.

Если пациенты имеют трудности с глотанием, таблетки Тенофовіру дизопроксилу фумарат можно измельчить и растворить приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Деть.

Безопасность и эффективность применения тенофовиру дизопроксилу фумарата детям в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы

У раза передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности(см. разделы "Побочные реакции"), если необходимо, следует применять стандартное пидтримуюче лечение.

Лечение

Тенофовір может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовиру представляет 134 мл/мин. Выведение тенофовиру с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Побочные реакции

Сжатые данные о профиле безопасности

ВІЛ- 1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии(в том числе синдром Фанконі), что иногда приводили к костным аномалиям(редко ― к переломам) у пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат. Для пациентов, которые принимают Тенофовіру дизопроксилу фумарат, рекомендуется наблюдение почечной функции(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1. Побочные реакции лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться приблизительно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительного к средней степени. Приблизительно 1% пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, прекратили лечение через явления в желудочно-кишечном тракте.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В. Побочные реакции лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом(по большей части незначительные) могут ожидаться в близко одной четверти пациентов. Во время клинических исследований при участии пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, самой частой побочной реакцией на тенофовиру дизопроксилу фумарат была тошнота(5,4 %).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, которые получали терапию, а также пациентов, которые прекратили лечение гепатита В(см. раздел "Особенности применения").

Сжатые данные о побочных реакциях.

Оценка побочных реакций на тенофовиру дизопроксилу фумарат основана на данных безопасности, которые были получены в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВІЛ- 1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВІЛ- 1 основывается на результатах двух исследований, в пределах которых 653 пациенты, которые раньше получали лечение, принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат(n =3D 443) или плацебо(n =3D 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в пределах которого 600 пациенты, которые раньше не получали лечения, принимали 245 мг тенофовиру дизопроксилу(как фумарат) (n =3D 299) или ставудин(n =3D 301) в сочетании с ламивудином и ефавиренцом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в пределах которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печенки получал 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата) ежедневно(n =3D 426) или адефовиру дипивоксилу 10 мг ежедневно(n =3D 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, отвечали профилю безопасности тенофовиру дизопроксилу фумарата. После начального снижения дозы приблизительно до 4,9 мл/хв(за уравнением Кокрофта - Голта) или 3,9 мл/хв/1,73 м2(за уравнением модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения, ежегодное снижение сравнительно с исходным уровнем функции почек, о котором сообщали у пациентов, которые проходили лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, представляло 1,41 мл/хв на год(за уравнением Кокрофта - Голта) и 0,74 мл/хв/1,73 м2 на год(за уравнением MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печенки.

Профиль безопасности тенофовиру дизопроксилу фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печенки оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования(GS - US - 174-0108), в пределах которого пациенты получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 45) или емтрицитабином плюс тенофовиру дизопроксилу фумарат(n =3D 45), или ентекавиром(n =3D 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовиру дизопроксилу фумарата 7 % пациенты прекратили лечение через побочные реакции, а в 9 % пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовиру и группой приема ентекавиру не было. Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем печеночных нарушений за классификацией Чайлда - Пью - Туркотта на начальном уровне имели высший риск развития серьезных побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций к тенофовиру дизопроксилу фумарата не было выявлено в рандомизированном, двойном слепом исследовании(GS - US - 174-0121), в котором пациенты, резистентные к ламивудину, получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 141) или емтрицитабином/тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 139) в течение 96 недель.

Возведенная таблица побочных реакций.

Побочные реакции с потенциальным(по меньшей мере возможным) отношением к лечению отмечены ниже за классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы за частотой нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции за частотой определяются как: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000).

Таблица 2

Сжатые данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиру дизопроксилу фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа(n =3D 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВІЛ- 1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенофовіру дизопроксилу фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек(см. разделы "Особенности применения" и "Сжатые данные о профиле безопасности"). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина не был полностью прекращен, невзирая на отмену применения тенофовиру дизопроксилу фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек(например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, которые получают сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск возникновения неполного возобновления функции почек, невзирая на прекращение приема тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1.

Взаимодействие из диданозином. Одновременный прием тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60 % влиянию действия диданозину на системы, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным следствием.

Метаболические отклонения. Вес и уровень липидов и глюкозы в крови могут расти при антиретровирусной терапии. (см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения отмеченного явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В.

Обострение гепатита в течение лечения. В пределах исследований при участии пациентов, которые раньше не принимали нуклеозиди, повышение уровня АЛТ в течение лечения с превышением верхнего предела нормы в 10 разы и превышением начального уровня в 2 разы наблюдалось в 2,6 % пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недели, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, которая предшествовала или совпадала с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется наблюдать за функцией печенки(см. раздел "Особенности применения").

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Применение подросткам

ВІЛ- 1.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Возведенная таблица побочных реакций" и "Фармакодинамика").

У ВІЛ-1-інфікованих подростков Z- показатели минеральной плотности костей(МЩК), которые наблюдались при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Возведенная таблица побочных реакций" и "Фармакодинамика").

Снижение МЩК наблюдалось в HBV- инфицированных подростков. Z‑показатель МЩК, который наблюдался у пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечал такому у пациентов, которые получали плацебо(см. разделы "Особенности применения"" и "Фармакодинамика").

Другие особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовиру дизопроксилу фумарата на пациентов возрастом свыше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную почечную функцию, потому во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксилу фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые принимают тенофовиру дизопроксилу фумарат(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Не рекомендуется применение тенофовиру дизопроксилу фумарата детям с нарушением функции почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

В случае возникновения побочных реакций обратитесь к врачу.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Дата последнего пересмотра