Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СИМДАКС

(SIMDAX)

Состав

действующее вещество: левосимендан;

1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендану;

вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого, оранжево-желтого к оранжевому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Лекарственные средства, которые применяются при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, которые применяются при заболеваниях сердца. Неглікозидні кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан.
Код АТХ С01С Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь из кардиотропонином С кальциезалежним способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярную релаксацию. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чутливі калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью позитивные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендану приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшения преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастоличну функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Изучения фармакодинамики при участии здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендану, назначенного внутривенно в дозе насыщения(от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05 − 0,2 мкг/кг. Сравнительно с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выбросов, частоту сердечных сокращений и снижает систолический и диастоличний давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, которые выздоравливают после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего ендотелину- 1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендану является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05 − 0,2 мкг/кг/хв.

Распределение. Объем распределения левосимендану(Vss) представляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR - 1855 и OR - 1896 значение степени связывания метаболиту с белком представляет
39 % и 42 % соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизуеться преимущественно путем конъюгации к циклическим или N- ацетилированных цистеинилглицинових и цистеиновых конъюгатив. Приблизительно 5 % дозы метаболизуеться в кишечнике к аминофенилпиридазинону(OR - 1855), который после реабсорбции метаболизуеться N- ацетилтрансферазой к активному метаболиту ацетаминофенилпиридазинону(OR - 1896). Концентрации метаболиту OR - 1896 несколько более высокие у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования сравнительно с такими у пациентов, ровные ацетилирования которых ниже. Но это не суть важно для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

В системном кровообращении в значительных количествах оказываются только два метаболити −
OR - 1855 и OR - 1896. Эти метаболити in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N- ацетилтрансферазою- 2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR - 1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR - 1896. Суммарное количество этих двух метаболитив и частота развития гемодинамических эффектов одинакова у пациентов обеих групп. Эти метаболити могут делать длительный
влияние на показатели гемодинамики(в течение 7 − 9 дни после прекращения 24-часовой инфузии Симдаксу).

Выведение. Клиренс левосимендану представляет приблизительно 3 мл/хв/кг, а период полувыведения - приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % - с фекалиями. Свыше 95 % доз выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизмененного левосимендану(< 0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболити OR - 1855 и OR - 1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитив в плазме достигаются через 2 дни после прекращения инфузии левосимендану. Период полувыведения метаболитив представляет 75-80 часы. Активные метаболити OR - 1855 и OR - 1896 поддаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика левосимендану была изучена у пациентов с разными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендану было подобно у пациентов с нарушениями от легкого к умеренной степени и у пациентов, которые находятся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендану, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

Сравнительно с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендану была несколько увеличена и AUC(площадь левосимендану, что ограничивается графиком концентрация в плазми-час) метаболитив(OR - 1855 и OR - 1896) была на 170 % более высокой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, которые находятся на гемодиализе. Фармакокінетичні эффекты OR - 1855 и OR - 1896 у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендану не определено. Тогда как OR - 1855 и OR - 1896 поддаются диализу, их клиренс низкий(приблизительно 8 − 23 мл/хв) и общий эффект выведения этих метаболитив при
4-часовом диализе очень низкий.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Никаких отличий в фармакокинетике или в связывании левосимендану с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печенки сравнительно с такими у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендану, OR - 1855 и OR - 1896 подобная такой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печенки(Child - Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения
OR - 1855 и OR - 1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печенки.

Деть.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей(в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендану после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболиту у детей не исследована.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендану. Однако этот же анализ дал возможность выявить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребенка.

Клинические характеристики

Показание

Непродолжительное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, которые влияют на наполнение желудочков сердца кровью та/або утруждают отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Тяжелое нарушение функции печенки.

Желудочковая тахикардия типа "пируэт" в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами через повышенный риск развития артериальной гипотензии.

Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, которые принимают
β-адреноблокатори и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбиду мононитрата и левосимендану здоровым добровольцам приводил к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Особенности применения

Начальный гемодинамический эффект левосимендану может повлечь снижения систолического и диастоличного давления, следовательно, левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастоличного давлению или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить к началу инфузии левосимендану. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах хранится по меньшей мере 24 часы после прекращения 24-часовой инфузии. Точную длительность всех гемодинамических эффектов не определенно, но в целом влияние хранится от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболиту, концентрация которого в плазме крови достигает максимума приблизительно через 48 часы по завершению инфузии. Неінвазивний контроль рекомендуется продолжать в течение по крайней мере 4 − 5 дни после прекращения инфузии до тех пор, пока опять не начнет повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть больше 5 дней, если длится снижение артериального давления, но может быть и меньше
5 дни, если состояние больного стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степеней тяжести. Доступные ограниченные даны относительно выведения активных метаболитив у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушения функции печенки или почек могут привести к повышению концентраций метаболитив, результатом чего может стать более выражен и более длительное влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентраций калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, потому необходимо быть осторожными при применении пациентам с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию Симдаксу следует проводить осторожно больным с тахикардией или тахисистоличной формой мигающей аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями.

Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией к началу введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства(за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендану ограничен. Преимущество и риск при одновременном приложении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Симдакс необходимо вводить с осторожностью и под пристальным Экг-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, продленным интервалом QT независимо от этиологии или в случае, когда препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые продлевают интервал QT.

Симдакс необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией передсердь, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни.

Применение левосимендану при кардиогенном шоке не изучалось.

Нет данных относительно применения Симдаксу при таких нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Симдакс содержит как вспомогательное вещество 785 мг/мл этанола, потому применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства беременным и женщинам, которые кормят груддю, детям и пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Опыта применения левосимендану беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода.

Поскольку неизвестно, или выделяется левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способным руководить транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Симдакс предназначен лишь для применения в специализированных медицинских заведениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Концентрат стерилен. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательным образом осматривать к введению на наличие твердых частей и изменение цвета.

Дозу и длительность лечения определяют индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.

Лечение необходимо начать с дозы насыщения 6 − 12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее чем 10 минуты с дальнейшим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/хв. Снижения дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендован пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими та/або инотропными средствами в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, который может быть связан с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30 − 60 минуты от момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерным(гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/хв или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/хв.

Рекомендованная длительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности представляет 24 часы. После прекращения введения препарату не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты хранятся по меньшей мере 24 часы и могут наблюдаться к
9 дни после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степеней, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции печенки легкой и средней степеней, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печенки.

Повторное приложение.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства(за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендану ограничен. Во время исследования REVIVE применяли самую низкую дозу насыщения 6 мкг/кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата из 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и пидтримуючеи дозы.

Таблица 1

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата из 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и пидтримуючеи дозы.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с Симдаксом.

Во время хранения концентрат может приобретать оранжевый цвет, но это не значит, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно применять к указанной дате срока пригодности, если были соблюденные условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разведения не должен превышать 24 часы. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Деть.

Симдакс не рекомендуется применять для лечения детей(в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения препарата этим возрастным категориям ограничен.

Передозировка

Передозировка левосимендану может повлечь артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, которая была вызвана левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами(например допамином - у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином - у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендану(0,4 мкг/кг/хв или выше) при инфузии длительностью больше 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендану может привести к повышению концентраций активного метаболиту в плазме крови, что, в результате, может иметь более выражен и более длительное влияние на частоту пульса, что, соответственно, нуждается удлинения периода наблюдения.

Побочные реакции

Приведены побочные реакции, которые наблюдались больше чем у 1 % пациента во время клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций имеет такую классификацию: очень часто(≥ 1/10);
часто(≥ 1/100, < 1/10).

Нарушение обмена веществ и метаболизма.

Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства.

Часто: бессонница.

Нарушение со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция передсердь, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, запор, диарея, блюет.

Общие нарушения.

Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования.

Часто: снижение уровня гемоглобина.

Во время постмаркетингового приложения сообщалось о мерцании желудочков у пациентов, которым применяли Симдакс.

Срок пригодности. 2 годы.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендовано использовать сразу после приготовления.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость. Симдакс нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме тех, которые приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 5 мл в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

СИМДАКС

(SIMDAX)

Состав

действующее вещество: левосимендан;

1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана;

вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор вот желтого, оранжево-желтого к оранжевому цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТХ С01С Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальциезависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ- чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ in vitro. В пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард в пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Изучение фармакодинамики при участии здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в дозе насыщения(вот 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05-0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток в пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда в пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина - 1 в пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объем распределения левосимендана(Vss) составляет приблизительно
0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR - 1855 и OR - 1896 значение степени связывания метаболита с белком составляет 39 % и 42 % соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации к циклических или N - ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5 % дозы метаболизируется в кишечнике к аминофенилпиридазинона(OR - 1855), который после реабсорбции метаболизируется N- ацетилтрансферазой к активному метаболита ацетаминофенилпиридазинона(OR - 1896). Концентрации метаболита OR - 1896 слегка выше в пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с такими в пациентов, уровни ацетилирования которых нижет. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

В системном кровотоке в значительных количествах определяются только два
метаболита − OR - 1855 и OR - 1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N- ацетилтрансферазой- 2, полиморфным ферментом. В пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR - 1855, тогда как в пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR - 1896. Суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинакова в пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики(в течение 7 − 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии Симдакса).

Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения - приблизительно одно время. 54 % дозы выводится с мочей и 44 % - с фекалиями. Более чем 95 % дозы выводится на протяжении одной недели. Незначительные количества в виде неизмененного левосимендана(< 0,05 % дозы) выводятся с мочей. Циркулирующие метаболиты OR - 1855 и OR - 1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 часов. Активные метаболиты OR - 1855 и OR - 1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочей.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика левосимендана была изучена в пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобно в пациентов с нарушениями вот легкой к умеренной степени и в пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно нижет в пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

По сравнению с соответствующими показателями в здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена и AUC(площадь левосимендана, которая ограничивается графиком концентрация в плазме-время) метаболитов (OR - 1855 и
OR - 1896) была на 170 % выше в пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и в пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR - 1855 и
OR - 1896 в пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем в пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определено. В то время как OR - 1855 и OR - 1896 подвержены диализу, их клиренс низкий(приблизительно 8-23 мл/мин) и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкий.

Пациенты с нарушением функции печени.

Никаких отличий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белком не наблюдалось в пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с такими в здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR - 1855 и OR - 1896 подобна таковой в здоровых добровольцев и в пациентов со средней степенью нарушений функции печени(Child - Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения OR - 1855 и OR - 1896 несколько увеличен в пациентов с умеренной степенью нарушений печени.

Дети.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в детей(в возрасте вот 3 месяцев до 6 течение) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых.

Фармакокинетика активного метаболита в детей не исследована.

Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса вот массы тела ребенко.

Клинические характеристики

Показания

Краткосрочное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к левосимендану или к дорогому из вспомогательных веществ.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Желудочковая тахикардия типа "пируэт" в анамнезе.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно со вторыми внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного черточка развития артериальной гипотензии.

Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, которые принимают β- адреноблокаторы и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводил к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Особенности применения

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить к началу инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется по меньшей мере 24 часа после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, однако в общем влияние сохраняется вот 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение по крайней мере 4 − 5 дней после прекращения инфузии к тех пор, пока вновь не начнет повышаться артериальное давление после периода эго максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если продолжается снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние больного стабилизировалось. В пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности мониторинг рекомендуется проводит более длительный период.

Необходимо с осторожностью назначат Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Доступны ограниченные данные относительно выведения активных метаболитов в пациентов с нарушениями функции почек. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболитов, результатом чего может пол более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения вторых лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо быть осторожными при применении пациентам с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию Симдакса следует проводит с осторожностью больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями.

Пациенты с продолжительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией к началу введения препарата должны быть пролечены по поводу аритмии.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения вторых вазоактивных средств, включая инотропные средства(за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Симдакс необходимо применять с осторожностью и под тщательным ЭКГ- мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо вот этиологии или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT.

Симдакс необходимо с осторожностью вводит пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучено.

Нэт данных о применении Симдакса при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность в пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Симдакс содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение препарата может быть небезопасным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства беременным и кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется левосимендан ли с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться вот кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Эго можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводит в асептических условиях.

Раствор для инфузий Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разведенный раствор необходимо тщательно осматривать к введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Доза и продолжительность лечения определяются индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.

Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6 − 12 мкг/кг, которая вводится на протяжении не менее 10 минут с последующим беспрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендуется пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30 − 60 минут с момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается слишком сильным(гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хороший переносится и необходимо усилит гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 часа и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Необходимо с осторожностью назначат Симдакс пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Необходимо с осторожностью назначат Симдакс пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения вторых вазоактивных средств, включая инотропные средства(за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применялась самая низкая доза насыщения 6 мкг/кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 1

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводит одновременно с Симдаксом.

Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что вон потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно использовать к указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Длительность хранения готового раствора после разведения не должна превышать 24 часа.

Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Дети. Симдакс не рекомендуется применять для лечения детей(до 18 течение), поскольку опыт применения препарата этим возрастным категориям ограничен.

Передозировка

Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию.
В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами(например допамином - для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином - для пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана(0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосимендана необходимо проводит продолжительный контроль ЭКГ, повторное определение сывороточных электролитов и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме крови, что, в результате, может иметь более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует продления периода наблюдения.

Побочные реакции

Приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем в 1 % пациентов во время клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто
( ≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10).

Нарушения обмена веществ и метаболизма.

Часто: гипокалиемия.

Психические нарушения.

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения.

Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования.

Часто: снижение уровня гемоглобина.

При постмаркетинговом применении сообщалось о мерцании желудочков в пациентов, которые получали Симдакс.

Срок годности. 2 года.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 ºС. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Условия хранения. Хранить при температуре вот 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость. Симдакс нельзя смешивать со вторыми медицинскими препаратами или растворителями, кроме указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 5 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Оrion Corporation.

Местонахождение производителя и эго адресов места ведения деятельности. Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Оrionintie 1, 02200 Espoo, Finland.